微小RNA及其在医学中的应用

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1、微小RNA及其在医学中的应用一、微小RNA的发现人类基因组中，蛋白质编码区只占1-2％。其它98％的基因组有什么功能呢？约24％为内含子序列，这么冗长的内含子序列有什么生物学功能呢？后基因组时代的中心法则RNA加工基因调节DNA修复和重组基因组的保持基因组的表达后基因组时代的基因调控：RNA调控人类基因组绝大部分被转录成RNA非编码RNA的数量是编码RNA的数百倍生物体复杂性被隐藏在它们所输出的非编码RNA内，而非编码序列内。2006年的诺贝尔生理学奖获得者：AndrewZ.FireCraigC.Mello第一个被

2、发现的miRNA(lin-4)由哈佛大学的VictorAmbros发现的（1993）第二个被发现的miRNA（let-7）由哈佛大学的博士后FrankSlack(Ruvkun实验室）发现的（2000)VictorAmbrosGaryRuvkun微小RNA（microRNA,miRNA）的发现第一个被发现的miRNA:lin-4RuvkunG,WightmanB,HaI.The20yearsittooktorecognizetheimportanceoftinyRNAs.Cell.2004Jan23;116(2Sup

3、pl):S93-6.LeeR,FeinbaumR,AmbrosV.AshorthistoryofashortRNA.Cell.2004Jan23;116(2Suppl):S89-92近年来被鉴定的miRNAs越来越多至今超过17000miRNAs已被发现可以免费获得http://microrna.sanger.ac.uk/sequences/二、微小RNA的特点微小RNA的作用特点主要是在蛋白质水平调控５’端２-８个核苷酸高度保守，主要作用在靶mRNA的３’端非翻译区（unstranslatedregion,UTR

4、）分完全和不完全配对两种方式，哺乳动物主要为不完全配对结合，影响mRNA的成熟、转运、稳定性或者在直接调控翻译是翻译抑制还是剪切mRNA，除配对因素外，还取决于RISC中组装元件的功能，如Arg蛋白小干扰RNA（smallinterferingRNA;siRNA）和微小RNA的异同点相同点siRNAmiRNA长度22nt左右合成的底物由双链RNA或RNA前体形成的Dicer酶是Dicer的产物Argonaute家族需要Argonaute家族蛋白参与蛋白RISC组分都是RISC组分，其功能界限变得不清晰，如二者在介导

5、沉默机制上有重叠作用方式在转录水平后和翻译水平起作用siRNA和miRNA的相同点不同点siRNAmiRNA机制性质外源引起，如病毒感染诱导产生，异常情况生物体自身的正常调控机制直接来源长链双链RNA发夹miRNA前体分子结构双链RNA单链RNA对靶RNA特异性较高相对较低互补性一般要求完全互补不完全互补，存在错配现象生物学功能抵抗病毒感染；沉默过分表达的mRNA；保护基因组免受转座子的破坏对机体生长发育，神经分化，脂类代谢，细胞增殖分化，肿瘤发生有重要作用三、微小RNA的主要功能miRNA发育增殖(干细胞)疾病分

6、化凋亡VictorR.Ambros秀丽线虫C.elegans1.调控发育过程miR-124a局限表达于神经组织miR-1局限表达于骨骼肌和心肌青鳉斑马鱼小鼠果蝇miRNA的表达具有组织特异性(Science2004)3种miRNA控制造血干细胞向淋巴细胞的分化过程2.调控细胞分化3.miRNAs与心血管疾病（调控心肌前体细胞的增殖）microRNAhostorvirus禽流感病毒Avianinfluenzavirus疱疹病毒家族EBV,KSHV,MHV-68,HCMV,HSV-1HBV,HCV逆转录病毒家族HIV

7、-1多瘤病毒家族SV40(Simianvirus40)腺病毒家族hAV(adenovir)4、miRNA与病毒感染miRNA与肝炎病毒HCVHBV≠≠≠≠miRNA基因表达信号传导肝细胞肝癌发生、发展诊断、治疗在肝炎模型中发现的肿瘤相关miRNAHCVHBVhas-miR-191Worsesurvivalinacutemyeloidleukemiap53tumorsupressorpathwayhas-miR-34has-let-7arasandc-mycgeneshas-miR-133bSequamouscell

8、carcinomahas-miR-142-5pHematopoieticspecificNormal5.微小RNA与肿瘤的关系微小RNA调控癌基因表达下调miRNA表达，促进了E2F1的表达WesternBlottingNorternBlotting有些微小RNA可能是致癌基因mir-17–92高表达增加mir-17–19b的表达，加速了c-myc诱导的淋巴