基于nmr的磷霉素类药物的质量控制

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1、摘要摘要磷霉素（fosfomycin，FOM)是一种毒副作用较小的新型广谱抗菌素，对大多数的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有杀灭作用。现多以人工合成方法制造。磷霉素具有独特的化学结构，与磷酸烯醇丙酮酸（PEP）的结构类似，而PEP是合成细菌细胞壁的中间产物，阻止细菌细胞壁粘肽合成的第一步，从而达到杀死细菌的效果。磷霉素特异的抗菌机制使得与其他的抗菌药联用无交叉耐药性，无拮抗作用并呈现协同作用，所以在临床上的运用非常广泛。磷霉素的化学结构为左旋顺1，2—环氧丙基磷酸，环氧键易开环生成二醇物，得到同分异构体（1R，2R）（1,2-二羟

2、丙基）磷酸和（1S，2S）（1,2-二羟丙基）磷酸（称为杂质A）是磷霉素类药物中需要控制的杂质。这些杂质具有化学结构简单，极性强等理化性质，它们在大于220nm处无紫外-可见光吸收，用一般的直接气相色谱法或紫外检测反相高效液相色谱法直接分离测定均有困难。随着社会经济的高速发展，人们对于用药安全性的问题更加的重视，所以对于磷霉素类药物的质量控制也是药学工作者最根本的任务。而分析仪器的不断发展，使得磷霉素类药物的分析方法也是千变万化。NMR定量分析法是集定量和定性于一体的技术，在药物分析中的应用得到很大的提高，与其他方法相比，具有快

3、速、准确、专属性强等特点。NMR定量是通过特征吸收峰的峰面积来实现定量分析，只要所测化合物中有一个或两个特征性比较强的吸收峰，即可进行定量分析。磷霉素类药物中的磷霉素及1其杂质A都只包含一个磷原子，核磁峰比较单一，比较有特异性，与H-NMR31相比较，P-NMR能够避免其他复杂基质的影响。外标法定量测定时只需单独用标准品作一条标准曲线，再根据标准曲线来计算样品含量。31本论文采用P-NMR外标法同时测定磷霉素钙和磷霉素钠药物中有效成分磷霉素的含量和杂质A的含量。外标绝对测定法测定含量时，选用化学性质稳定的三甲基磷酸酯做为外标试剂

4、，外标试剂被均匀的注射到毛细管中，毛31细管同轴插入到核磁管中进行每一次的P-NMR实验。标准品是磷霉素钙，相比于磷霉素钠易吸潮的特点，磷霉素钙能够保证配制标准溶液浓度的准确I万方数据武汉工程大学硕士学位论文性。此外标法的标准曲线是以标准品溶液的浓度为横坐标、以标准品溶液的磷信号与外标试剂三甲基磷酸酯的磷信号的比值为纵坐标来做的标准曲线，并对该分析方法的准确度、精密度和耐用性进行了验证。与其他分析方法相比，31P-NMR法测定磷霉素和杂质A含量显得相当简便和准确，在磷霉素类药物的质量控制方面有很好的应用前景。31关键词：磷霉素；

5、P-NMR；质量控制；抗菌素；杂质AII万方数据AbstractAbstractFosfomycinisanewbroad-spectrumofantibioticswithlittlesideeffectandcaneliminatemostofthegram-negativebacteriaandGram-positivebacteria.Nowmostfosfomycinismanufacturedwithsyntheticmethods.Fosfomycinhasauniquechemicalstructure,simi

6、larwithphosphoenolpyruvate(PEP).FosfomycinkillbacteriabycompetingwithPEPwhichisanintermediateinthesynthesisofbacterialcellwall.Fosfomycinspecificantibacterialmechanismmakesitshowsnocross-resistance,noantagonismandasynergisticeffectwithotherantibacterialdrugsincombina

7、tion.Fosfomycinapplicationinclinicalpracticeisverywidespread.Fosfomycin((2)-(1R,2S)-(1,2-epoxypropyl)phosphonicacid),theepoxyringisreadilyopen,togenerate(1,2-dihydroxypropyl)phosphonate(impurityA)whichisneededtocontrolinfosfomycindrugs.Thesecompoundsallhaveasimpleche

8、micalstructureandstrongpolarity,andtheyhavepoorUV-Visabsorptionorfluorescenceresponse,thesephysico-chemicalcharacteristicsledtodiff