抗体类药物的质量控制-张伯彦20130730

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1、Slide1抗体类药物的质量控制张伯彦博士北京天广实生物技术股份有限公司提纲目录单抗体类药物结构和变异体特征依赖临床周期的生产工艺和产品的质控体系生产用细胞株克隆筛选方法生产过程中控体系原液成品放行质量标准原液成品稳定性研究质控分析方法开发质控分析方法的有效性验证结构确证，表征分析和关键质量因素评估可比性评估（仿制药与原研药，工艺变更，场地变更）总结致谢2裸抗体的结构重链重链Fab：抗原结合铰链区HindgeRegion轻链轻链Fc：重链重链抗体和补体铰链区依赖的细胞毒作用药物代谢人IgG1抗体-毒素偶联物（ADC）轻重链间二硫键偶联定点偶联赖氨酸偶联西雅图基因公司

2、这种模式尚处于早期研发阶段罗氏/基因泰克公司ADCETRIS模式（2011年8月）（点突变的Thio-Mab或AmbrxKADCYLA模式（2013年2月）目前针对多种癌症的大量的非天然氨基酸）。临床研究的ADC使用这种模式。抗体结构和其电荷变量产生的原因酸性峰-Red碱性峰-Blue视具体情况-GreenVHVHVLCH1VLCH1CLCL链间二硫键位置FcRegion•GlutathionylationCH2CCH2H2•Sialylation•Cysteinlyation•Non-Glycosylation•Glycanvariations任何位置CC变化视具体情况：H3H3•Fra

3、gmentation•Deamidation•Aggregation•Glycation•Oxidation•SuccinimideC-端fromAsp•Isomerization•LysVariants•Sequencevariant•Amidation•Higherorderstructure电荷变量是测定抗体药物降解变异最灵敏的一种方法。抗体类药物是产品相关杂质的混合物1.体积变异体–Terminologies:Aggregates,mainpeak,fragments–Assays:HPSEC,CE-SDS,SDS-PAGE,AUC2.电荷变异体：causedbyPTMs–Term

4、inologies:Acidicpeak,mainpeak,andbasicpeakvariants–Assays:HPIEC,iCIEF,pH-IEC3.序列变异体:causedbyunintendedaminoacidsubstitutions–Terminologies:sequencepolymorphism;mutation;mis-incorporation;sequenceextension,insertion,deletion,andcrossover.–Assays:MultipleproteolysispeptidemappingmethodswithLC-UV-MS/

5、MSdataanalysis4.高级结构变异体–Terminologies:highorderstructure(HOS);tertiarystructuralisomer.–Assays:HDX-MS,hydroxylradicaloxidationfoot-printing,otheremergingtechniques.6CDR氨基酸修饰降解或序列变异的重大影响Page7CDRs•可能降低结合亲和能力Decreasedbindingaffinity–例一，奥玛组单抗：WakankarAAetal.,“Aspartateisomerizationinthecomplementarity

6、-determiningregionsoftwocloselyrelatedmonoclonalantibodies”,Biochemistry,2007,46(6)1534-44.–例二：VlasakJ.etal.,“IdentificationandcharacterizationofasparaginedeamidationinthelightchainCDR1ofahumanizedIgG1antibody”,Anal.Biochem.,2009,392(2)145-154.•可能改变结合特异性Alteredbindingspecificity–Possiblechangeinan

7、tigenspecificityand,ultimately,tissuespecificity–Highimpactbutlowprobability--thealteredspecificityisachievedonlywithagreatdealofengineeringandmultiplealterations•可能增加免疫原性Increasedimmunogenicity–Idiotypicmarkers–