介孔二氧化硅作为光动力治疗药物载体的制备、表征与性能研究

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1、厦门大学硕士学位论文介孔二氧化硅作为光动力治疗药物载体的制备、表征与性能研究姓名：涂晶申请学位级别：硕士专业：生物医学工程指导教师：石巍2012摘要光动力治疗(PhotodynamicTherapy，PDT)是一种非侵入式用于治疗多种肿瘤和非肿瘤的方法，尤其适用于治疗体表肿瘤。在PDT过程中，特定治疗分子光敏剂(Photosensitizers，PSs)通过局部或全身方式给药，选择性地聚集到肿瘤组织，再使用合适波长的光对靶组织进行照射。大部分PSs是疏水性分子在生理条件下不稳定，容易聚集，造成PDT效果降低，并日．PSs在靶组织和细胞中的聚集量较

2、低而不适宜临床应用。为了克服PSs的溶解性和靶向性的困难，本文采用介孔二氧化硅(Mesoporoussilicananoparticles．，MSNs)作为PSs的药物载体，构建四羧基酞菁锌(zinctetracarboxylphthalocyanine，ZnPcTC)共价偶联MSNs以及聚合物修饰的负载光敏剂的多功能MSNs两种药物运输体系，并分别对它们的形貌、理化性质和光动力效果进行研究。主要的研究内容包括：(1)四羧基酞菁锌共价偶联介孑L二氧化硅的制备及表征采用有机模板法，以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板，正硅酸四乙酯(TEOS)为

3、硅源，L．赖氨酸为催化剂，通过控制反应物比例和搅拌速度，合成出尺寸50．60nIn，孔径2．4nlrl的球形MSNs。采用固相合成法制备ZnPcTC，使用N，N．二琥珀酰亚胺基碳酸酯(N，N'-Disuccinimidylcarbonate，DSC)将ZnPcTC的羧基活化，MSNs的表面使用硅烷偶联剂3．氨丙基三甲氧基硅烷(3一Aminopropyltrimethoxysilane，APTMS)进行氨基化，并与羧基活化的ZnPcTC以共价键的方式连接，制备成MSNs共价偶联ZnPcTC(MSNs．NH．．ZnPcTC)体系用于PDT研究。通过S

4、EM和TEM观察形貌与尺寸，红外、XRD、热重等测试手段表征其组成与结构，紫外可见吸收分光光度计及荧光光谱仪表征其光物理化学性质。MSNs-NH-．ZnPcTC的光动力活性测试，使用波长为680nln的红光照射不同的时间间隔(0-300s)后，观察102指示剂1，3．二苯基异苯并呋喃(DPBF)的吸光度值变化，尤其是在417nin处，吸光度值随光照时间而降低。另外，通过光稳定性实验证实，MSNs能有效保护ZnPcTC，防止光敏剂被光过早降解，提高光稳定性，说明MSNs—NH—ZnPcTC不仅光动力活性强，并且能对所载光敏剂有一定保护作用，MSNs

5、是一种有潜力的PDT药物载体。摘要———————————————————————————————————————————————一(2)负载酞菁锌的多功能介孔_氧化硅的制备与表征MSNs的表面羟基用羰基_咪唑(CDI)进行活化，反应条件温和，室温下即可反应。涡旋载入酞菁锌(ZnPc)后，将聚乙烯Ⅱ胺(PEI)和聚乙_醇(PEG)依次偶联到活化后的MSNs上，构成PEG．PEI—MSNs／ZnPc药物运输体系，对该体系进行理化性质表征，使用TEM观察其形貌和尺寸，紫外可见分光光度计及荧光光谱仪探讨其光物理化学性质，光动力活性测试使用波长为680nn

6、l的红光照射不同的时问问隔(O一12min)后，观察102指示剂9，10．葸基．双(亚甲基)二丙二酸(ABDA)的荧光发射光谱在407，431以及457nln处的荧光强度随着光照时间延长而降低，间接证实PDT的主要作用物质102的产生。利用激光共聚焦成像系统观察细胞内定位，细胞毒性实验检测生物相容性和体外PDT效果，并测定线粒体膜电位的变化，结果说明PEG．PEI．MSNs／ZnPc能有效逃逸溶酶体，分散于细胞质中，在光作用下对线粒体进行损伤。对荷瘤小鼠的体内成像以及肿瘤治疗实验说明PEG．PEI．MSNs／ZnPc能快速靶向肿瘤，破坏肿瘤细胞，

7、有效抑制肿瘤生长。关键词：光动力治疗介孔二氧化硅纳米粒子四羧基酞菁锌酞菁锌AbstractPhotodynamicTherapy(PDT)isemergingasapromisingnon-invasivetreatmentmodalityforvariousneoplasticandnon-neoplasticpathologies，particularlyforsuperficialtumors．Thistreatmentinvolveseitherlocalorsystemicadministrationofcertaintherapeut

8、icmoleculescalledphotosensitizers(PSs)，whichpreferentiallylocalizesw