肿瘤生物治疗(张).doc

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1、肿瘤生物治疗2001/4/5张叔人一．肿瘤生物治疗发展概况＃　早期的肿瘤免疫治疗多采用非特异性免疫增强剂。如卡介苗（BCG）和小棒状杆菌（C.Parvum）菌苗。　膀胱癌＃　80年代初期，Rosenburg应用LAK过继免疫治疗晚期癌症病人取得明显疗效，再次掀起免疫治疗的高潮。（TILCIK　生物导弹）＃　90年代，比利时ThierryBoon首先应用T细胞克隆的方法找到了人类肿瘤抗原。SEREX法发现了一批肿瘤抗原。DC　肿瘤抗原肽＃　肿瘤基因治疗。P53Rb＃　针对阻止肿瘤血管生成治疗肿瘤。近

2、几年随着分子生物学的发展，在肿瘤抗原、抗原递呈和T细胞识别等方面均有了突破性进展，对于肿瘤的免疫效应机制，以及肿瘤的免疫逃逸机理有了深入的认识。众多肿瘤免疫疗法如雨后春笋般应运而生。肿瘤免疫治疗与手术、放疗、化疗三大常规疗法有明显的互补性，在控制肿瘤的复发和转移方面展示良好前景。生物治疗：应用生物的组织、细胞、蛋白质、多糖、基因等生物制剂治疗疾病。肿瘤的生物疗法的策略：调节强化抗肿瘤免疫、祛除免疫抑制、直接　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、阻断肿　

3、　　　　　　　　　　　瘤营养供应、提高肿瘤被杀伤的敏感性。一．肿瘤的免疫治疗策略：去除免疫抑制、提高免疫原性、增强宿主免疫细胞的反应性以及免疫导向。1．过继免疫治疗(adoptiveimmunotherapy)：LAK,TIL,CIK（1）淋巴因子活化的杀伤细胞（LymphokineActivatedKiller）：制备：IL-2；测定：51Cr释放法、乳酸脱氢酶（LDH）释放法NationalBiotherapyStudyGroupinterleukin-2Trials:TumorRespons

4、eAccordingtoTypeofCancerResponseDiseaseCRPRMRSDPDTotal(CR+PR)%Melanoma52824587333/18818Lung17318228/5116Breast14113155/3415Renal31011766713/1678Colon01636331/761Other0124475912/12210Total10624924826972/63811CR:completeresponse;PR:partialresponse,MR:mi

5、xedorminorresponseSD:stabledisease:PD:progressivedisease.rIL-2：半衰期短，给药方式：皮内、瘤内、腔内、淋巴管内、吸入 副作用：寒战、发热、恶心、乏力、心律失常、神经异常、毛细血管渗漏综合症（Capillaryleaksyndrome，CLS），肺水肿预防和处理：地塞米松、消炎痛、安定类、吸氧（2）其他非MHC限制性过继免疫治疗粘附MNCA-LAK+抗CD3CD3AKLAK（MNC+IL-2）+抗CD3+IFN-g+IL-1CIK+MEP

6、（TCR-Vg9、Vd2）gdTMonoethylpospateLAK、CD3AK、CIK细胞活性及增殖数量(李殿俊)LU/106cellsCellnum.x106TotalLULAK238104CD3AK18871566CIK26782028TAK：IL-2+抗CD3+Tu-Ag（1）肿瘤浸润性淋巴细胞富含肿瘤细胞1.055-富含TIL1.077-（Tumor-infiltratinglymphocyte，TIL）制备：肿瘤组织®消化（透明脂酸酶、胶原酶、DNA酶）®单细胞®密度梯度分离®富含T

7、IL+IL-2/抗CD3/100Gy自体肿瘤 标志：CD3+/CD8+®CD3+/CD4+NK、LAK、TIL之间的区别NKLAKTIL来源外周血，脾外周血，脾肿瘤区域抗原致敏--+产生条件自然存在IL-2IL-2、Ag、抗CD3选择性杀瘤能力++++++抗瘤谱窄广窄MHC限制--+体内增殖能力差弱强聚集肿瘤部位差差强免疫记忆--+LGL特征++-CD3--/++TIL和LAK体内抗肿瘤效力的比较回输TIL或LAK早期荷瘤小鼠肺转移抑制率%数量　X106TIL+IL-2LAK+IL-20.4~0.

8、516±81~274±124~596±48~101003012±16028±410059±2620097±2肿瘤——照射灭活裂解+DC——注入淋巴结区域腹股沟——取淋巴结——CTL克隆——扩增——回输1．肿瘤疫苗：(1)细胞瘤苗a.　细菌或病毒佐剂瘤苗：BCGNDVb.　转基因细胞瘤苗：细胞因子(IL-2GM-CSF)MHC(classIIIB7)共刺激分子(B7)c.基于DC的瘤苗：负载多肽　导入肿瘤抗原基因　　d.　红细胞瘤苗：　RBC-唾液酸酶　　e.　细胞融合瘤苗：肿瘤细胞