【5A版】细胞生物学之细胞凋亡及其调控的分子机制.ppt

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1、细胞凋亡及其调控的分子机制细胞凋亡的基本概念:细胞凋亡（apoptosis)(有树叶凋零之意)或程序化细胞死亡（programmedcelldeath,PCD)是指多细胞有机体在正常生理或病理情况下，发生的一种由多基因控制的主动死亡过程。细胞凋亡的发现1951年，发育生物学家Glucksman在研究蛾的发育时提出PCD一词；1972年，Kerr等对肝细胞溶酶体的组化研究发现，结扎大鼠门脉左侧支数小时后引起肝左叶细胞片状死亡，但不同于细胞坏死，因而将细胞的这种死亡命为细胞凋亡。大多数情况下程序化细胞死亡的形态学表现为细胞凋亡.第一节凋亡细胞的特征及生物学意义

2、(一)细胞凋亡的组织学变化只发生在单个或几个细胞，其紧邻细胞完好；与紧邻细胞间有空隙，有离群、脱落感；不引起炎症反应(二)主要形态学特征(多阶段)凋亡细胞其形态特征表现为细胞皱缩、变小；核固缩，胞质浓缩，细胞急剧变小；细胞骨架解体，最后变成若干个凋亡小体。注意点：凋亡全过程，质膜仍保持完整，细胞内容物不释放，不引起炎症反应。一、细胞凋亡的基本特征1.细胞核的变化核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片形成）。2.细胞质的变化(1)胞质脱水浓缩，体积减少约30%(2)细胞器的变化:A.线粒体早期体积增大，嵴增多

3、晚期成空泡状,B失去微绒毛、细胞突起及细胞表面皱褶，膜电位下降，膜流动性下降；C.内质网腔扩大；D.细胞骨架变得致密和紊乱。3.凋亡小体的形成*凋亡小体的概念指凋亡的最后阶段，由胞质分割形成大小不等，含有细胞质膜、细胞器及核碎片的膜包被小体。*形成机制（1）细胞表面突起形成-------包裹膜融合、根部缩窄→脱落（2）胞内自噬体形成-------向胞外释放应指出！有时凋亡细胞膜不分割，仅发生核固缩和胞质高度浓缩成单个致密结构亦称凋亡小体。凋亡时细胞的形态学改变空泡化固缩出芽边集凋亡小体(二)细胞凋亡的生化特征1.DNA片段化（主）凋亡细胞DNA经琼脂糖凝胶

4、电泳呈特征性梯状条带图谱（Ladder）。机制：核小体中的组蛋白与DNA的连结键断裂，内源性核酸内切酶被激活，有控制的特异地将DNA降解为180~200bp整数倍大小的若干条带。DNAFragmentationNucleosomalBandingPattern3.其它生化改变1)胞浆Ca2+水平与细胞凋亡的关系密切，实验证明，凋亡的发生伴随胞浆Ca的升高。2)胞浆H离子浓度细胞凋亡伴随胞浆PH下降。3)线粒体凋亡时，呼吸链受损，ATP合成下降，膜电位下降(Δψm)；膜通透性增加。4)细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻膜磷脂的不对称性分布改变,凋亡时PS由质膜内侧翻向外

5、侧.（二）细胞凋亡与坏死的区别-1细胞凋亡细胞坏死诱导因素细胞数量膜完整性染色质细胞核细胞器胞内容物生理性、弱刺激性单个细胞丢失保持至晚凝聚呈半月状早期固缩、断裂无明显变化无释放强烈刺激成群细胞死亡早期即丧失稀疏呈网状晚期破碎肿胀、破坏释放细胞凋亡细胞坏死细胞形状基因组DNA大分子合成基因调控后果意义形成凋亡小体受调控降解一般需要有不引起炎症反应生理性死亡破裂成碎片随机降解不需要无引起炎症反应病理性死亡细胞凋亡与坏死的区别-2二、细胞凋亡的广泛性及其意义作为一种生理性细胞消亡方式，普遍存在生物界；例如：1高等脊椎动物胚胎发育中某些细胞的丢失;2两栖类动物变

6、态过程中幼体器官的退化;3成熟个体中亦有细胞凋亡发生，如：血细胞、上皮细胞、肝细胞等以正常细胞更新衰老细胞过程；4通过凋亡清除受损伤或癌前病变的细胞,防止癌变;5病毒、药物、毒物等均能诱发细胞凋亡。细胞凋亡的生物学意义其一:具有清除个体发育过程及成熟个体中多余细胞及老化细胞的机体调节作用其二:具有消除对机体有害的癌变细胞及病毒感染细胞的机体防御作用因此，细胞凋亡是维持个体生存所必需的一种生物学机制细胞凋亡的发生机制一、细胞凋亡的酶学基础细胞内一系列蛋白酶和核酸酶的活化是凋亡过程的核心事件。有人甚至认为细胞凋亡过程就是蛋白酶级联反应的过程。（一）caspas

7、e家族与细胞凋亡Caspase即天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶(Cysteinylaspartate-specificprotease);是一类与白介素-1ß转化酶和线虫凋亡基因Ced(ICE/Ced)同源的一类半胱氨酸蛋白酶;活性位点含有保守的aa序列(QACXG,X为R,Q或G);以无活性的酶原形式合成并存在于细胞中；可以被上游Caspase或自身切割保守的ASP活化；1.Caspase的性质和种类已在哺乳类中发现14种，分为3个亚类：Caspase-1亚家族，Caspase-2亚家族，Caspase-3亚家族亦可根据前体分子(procaspase)N端

8、的原结构域(prodomain)分为2类:具”Long-prodo