新型喹啉类抗结核药物研究论文

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1、沈I；}l药科人学坝Ij学位论文中义摘要摘要结核病是当今世界上成人传染病中的主要杀手，中国是世晃上结核病负担最重的22个国家之一。结核病是艾滋病人的最大死因，是艾滋病的主要机会感染疾病之一。现代研究证明：耐多药结核病比癌症还可怕，如不及早防范，结核病又可能成为不治之症。在过去的50年里，还没有发现一种更好的上市药物，直到2l世纪初期，比利时研究人员首次合成出一种具有新的活性机理的抗结核药物：(1R，2S)．1．(6．溴．2．甲氧基喹啉．3．基)．4一二甲胺基．2．(萘．1．基)．1．苯丁基．2．醇，简称TMC．207(以前叫做R207910)，推测TMC．207的活性机理

2、是对ATP合成酶的质子泵具有抑制作用。此化合物已完成II期临床(MIC=O．06ggmL。1)，预计2012年上市。以TMC．207为先导化合物，在不改变其空间骨架的基础上，将萘基替换成对甲苯基，并将侧链2位的碳原子转换成氮原子，与烷烃链相连的碳原子上引入羰基，并且改变碳链的长度，然后对其结构进行修饰，设计并合成了12个全新的喹啉类衍生物。以3．苯丙酸为起始原料，通过二氯亚砜酰化，再与对溴苯胺进行亲核取代反应，然后经环合、醚化、氯代和自由基反应，成功地合成了关键中间体一．溴．3．(氯苯基甲基)．2．甲氧基喹啉，再经胺化、酰化等反应成功地合成了一系列具有和先导化合物TMC．

3、207相似结构的Ⅳ-(对甲苯．1．基)一Ⅳ．(苯基．(喹啉．3．基)甲基)．n．取代酰胺类衍生物。目标化合物的结构经HRMS和1HNMR确证。选用标准模式菌株．草分支杆菌为模型，采用纸片法对所合成的12个化合物进行体外抗结核活性初步测试，发现其中4个化合物对草分支杆菌具有一定的抑制活性，这些活性测试结果为我们研究其构效关系以及对此类化合物的进一步结构修饰和优化，寻找活性更好的喹啉类抗结核药物奠定了一定的基础。关键词：结核；TMC．207；ATP合成酶的质子泵；喹啉类；合成沈阳药科人学硕Ij学化论文AbstractTuberculosisisthemainkilleramo

4、nginfectiousdiseasesinadultsatpresent．Chinaisoneofthe22highestburdencountriesoftuberculosisintheworld．TuberculosisisthefirstcauseofdeathofAIDSandoneofthemainopportunisticinfectionsinAIDS．Nowtheresearchshowsthatmulti—drugresistanttuberculosisismorefearfuleventhancancer．Ifearlierstepisnotta

5、kentuberculosiswillprobablybecomeadiseasewithnocureagain．Inthepastfivedecades，therehadn’tbeenevenonekindofmedicineonthemarket，untiltheinitialstageof21century．TheresearcherwhocomesfromBelgianhadfirstlysynthetizedakindofantituberculosisdrugswhichhadnewactionmechanism：1-(6一bromo-2一methoxyqui

6、nolin一3一y1)-4-(dimethylamino)·2一(naphthalen一1一y1)-1-phenylbutan-2一ol，toabbreviateTMC一207(hasbeencalledR207910before)．ItwassupposedthattheactionmechanismisithasdepressanteffectonprotonpumpofATPsynthetase．Thiscompoundhadcompletedthesecondperiodofclinicaltest,andsupposedtogoonthemarketin2012

7、．ItWasfewerindosagecomparingwithIsoniazidandrifampicin．Moreover，thephenomenonofmultidrugresistancehadn’tbeenfoundinclinictestyet,ithadaverygoodpotentialtobecomeamedicinetogoonthemarket．TakingTMC一207astheleadcompound．Atthebasisofremainingthespaceconfiguration，wechang