抗人类肺动脉内皮细胞自身抗体的检出与肺血管内皮损伤机制的研究

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1、中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果．据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：兰芒竺兰：日期：兰!：：：!：f中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文2F_作的知

2、识产权单位属中国医科大学．本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：!i竺三：指导教师豁琢卒2日期：'o口7．‘t厂·中文论著摘要·抗人类肺动脉内皮细胞自身抗体的检出及肺血管内皮损伤机制的研究实验目的系统性结缔组织病(connectivetissuedisease，CTD)如系统性硬化症(systemi

3、csclerosis，SSc)、混合结缔组织病(mixedconnectivetissuedisease，MclD)、多发性肌炎(polymyositis，PM)以及系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)等常伴发肺血管病变，部分可最终导致肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAll)。合并PAH的CTD患者预后极差，以SLE、SSc及PM混合出现为特点的MCTD患者中，几近半数死因要归于PAil。然而，系统性CTD患者发生肺血管损伤的相关机制目前尚不十分清楚。小核核糖体蛋白(smallnu

4、clearribonucleoproteins，snRNPs)是一组由小RNA及其相连多肽组成的核糖体蛋白颗粒，弥漫散在地分布于细胞核质内，主要参与前mRNA的剪切过程。CTD患者血清中常可检出抗$／IRNPs自身抗体。snRNPs包括多种抗原如U1、U2、U5、U4／U6等，其中含量最丰富的是U1RNP。绝大多数snRNPs都包含一种SmRNP核心结构，通过免疫沉降法可沉淀出所有含Sm核心结构的RNP抗原。抗U1ItNP抗体阳性是MCTD的诊断依据之一，MClD患者血清抗U1RNP抗体滴度明显升高。抗U1RNP抗体阳性的MCTD患者PAH的发生率较高，PAH是抗

5、U1RNP抗体阳性患者预后不良的重要危险因素。研究表明，抗U1RNP抗体可上调人类肺动脉内皮细胞(humanpulmonaryarteryendothelialcell，}m址C)表达细胞间粘附分子．1(intercellularcelladhensionmolecule．1，ICAM-1)、内皮细胞白细胞粘附分子．1(endothelialleucocyteadhesionmolecule-1，ELAM．1)以及瑚CⅡ类分子，通过免疫反应参与肺动脉血管病变的形成。抗UIRNP抗体介导的免疫反应，可最终导致CTD患者出现PAH。抗Ul鼢岬抗体与CTD患者的PAIl

6、的形成有关，但不是唯一因素。研究显示，除外抗U1RNP抗体，其它抗原特异性自身抗体如抗内皮细胞抗体(anti·endothelialcellantibody，AECA)在PAH的发生、发展过程中也发挥一定作用。临床上大多数MCTD患者并不合并PAH，反之，许多合并PAH的CTD患者的血清中亦不存在抗U1RNP抗体。近年来研究发现，在系统性自身免疫疾病患者的血清中常可检出AECA，并显示AECA与动脉血管内皮损伤有关。因此，我们推测CTD患者外周血中，存在特异性抗HPAEC自身抗体，它们不同于抗RNP抗体等抗核抗体，可特异性地与HPAEC抗原结合，通过自身免疫性炎症

7、反应参与肺动脉血管损伤及PAH形成。这种特定部位抗原抗体反应所致的肺动脉血管内皮炎症可能是CTD患者发生PAH的机制之一。AECA同HPAEC抗原表位结合后，可能作为刺激信号改变HPAEC的功能状态。有资料证实，AECA可上调内皮细胞E-选择素、ICAM-1及VCAM．1的表达，诱导内皮细胞分泌白介素一lp(interleukin-1p，IL·lp)、白介素．6(interleukin-6，IL．6)和白介素．8(interleukin-6，IL．8)；还可活化血管内皮细胞，产生白细胞趋化因子如RANTES(RegulatextUponActivation，Nor

8、malT-