盐酸托烷司琼合成工艺研究

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1、摘要化疗是治疗恶性肿瘤及其他严重疾病的主要手段。但是化疗后的副作用比较多，其中最困扰术后病人的副作用就是恶心和呕吐。盐酸托烷司琼是5-HT3受体拮抗剂，对化疗后的恶心和呕吐有显著疗效，而且盐酸托烷司琼既可以口服又可以注射使用，是肿瘤术后病人的首选。盐酸托烷司琼合成文献报道较多，合成工艺路线差别不大，但都不利于工业化大生产：如采用正丁基锂作为催化剂，价格昂贵。使用甲苯做溶剂，毒性高。本文主要以吲哚3一甲酸为起始原料，经与草酰氯酰氯化生成吲哚3一甲酸酰氯，然后在三乙胺的催化下，与托品醇缩合生成托烷司琼，再与盐

2、酸成盐生成盐酸托烷司琼粗品，最后精制成原料药。在进行酰氯化反应的时候改进了溶剂的选择，省去了文献所报道的用二氯甲烷作为溶剂的方法；用三乙胺作为碱性催化剂代替文献报道用的正丁基锂；在成盐和产品的精制阶段选用乙醇作为溶剂。改进后的工艺，降低了成本，保证了操作的安全性，经结构确证，质量研究，更适合工业化生产的需要。关键词：托烷司琼恶心和呕吐催化剂三乙胺ABSTRACTChemotherapyistheprimarymethodoftreatmentformalignanttumorsandotllerserlo

3、usdiseases·However’therearemanysideeffectsafterchemotherapytreating．especiallynauseaandvomiting．Tropisetronhydrochloride，a5-H％receptorantagonist，nowhasbecomethefirstchoicefortumorpatients．Foritnotonlvhasasignificantefficacyfornauseaandvomitingafterchemoth

4、erapy，butalsoc锄beusedfororaltakenandinjection．Thereportedprocessesfortropisetronsynthesisareoflittledifrerences觚dnotsuitableforlargescaleproduction．Forexample，n．butyllithiumistooexpensiveascatalyst,whiletoluenehashightoxicityassolvent．Asinitiativerawmater

5、ials，Indole一3·formicacidreactswithoxalylchlorideandgeneratesindole3-formicacidchlorideinthechlorinationreaction，theproductandtropinealecatalyzedbytriethylaminetogeneratetropisetroninthecondensationreaction·Thefinalproductoftropisetronhydrochloridecanbeobt

6、ainedthroughstepofhydrochlorination．ThesolventinacylationchlorinationreactionWasoptimizedinthisstudy，whichdiscardedthemethodofusingdichloromethaneassolvent．TriethylaminewastakenasthealkalinecatalystinsteadofN-BuLiinpreviousliteratures．Inthestepofsalfifica

7、tionandrefining，ethanolWaschoseassolvent．TheimprovedprocessdecreasedtheCOStaswellasassuredthesafetyduringoperation·Throughtheconfirmationofthechemicalstructure．theproductqualityWasprovedtobeconsistenceandreachedtherequirementoflarge。scaleproduction．KEYWOR

8、DS：tropisetron，nauseaandvomiting,catalyst，triethyl锄ine独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。⋯?孙忍心⋯一