盐酸阿洛司琼合成工艺改进

《盐酸阿洛司琼合成工艺改进》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、盐酸阿洛司琼合成工艺改进摘　要目的:改进盐酸阿洛司琼的合成工艺,以利于工业生产。方法:以2,4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N-甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4、3-b]吲哚-1-酮,然后甲基化,再与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果:制得合格的盐酸阿洛司琼,总收率38%。结论:经改进的工艺操作简便,比原工艺更易于工业化生产。关键词　盐酸阿洛司琼;合成;工艺;改进1　前　言盐酸阿洛司琼(Alosetron,I)化学名为2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-(5-甲基-1H-

2、咪唑4-亚甲基)-1H-吡啶骈[4,3-b]吲哚-1-酮盐酸盐,是葛兰素公司开发的全球第一个应激性肠道综合征治疗药,于1999年8月由FDA批准在美国上市,上市后曾因引起严重的便秘而被撤销,因其不可替代的治疗作用,FDA于2002年5月重新批准其上市销售。文献报道的阿洛司琼合成有多条:路线一是2,4-哌啶二酮与N-甲基苯肼缩合、环合,与4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得,本法缺点是4-氯甲基-5-甲基咪唑系由4-羟甲基-5-甲基咪唑经四步反应制得,路线较长,且用到钠氢,操作条件苛刻,成本高;路线二是以2-(1-甲基)吲哚-2-乙

3、胺和4-氯甲基-5-甲基咪唑的N-磺胺保护物为原料,经N-保护、强碱性条件缩合,水解,去N-磺胺保护等多步反应制得,起始原料制备工艺复杂,过程中用到三氟醋酐,钠氢,光气,三氯化铝等多种成本较高或毒性、腐蚀性很强的试剂;路线三前几步反应同路线一,只是缩合后与碘进行自由基碘代,水解,再在醋酸铅、三苯基膦和一氧化碳存在下环合,水解而得,路线长,收率低,试剂成本高,且有重金属污染。文献报道的合成路线是以2,4-哌啶二酮3-羧酸甲酯(II)与N-甲基苯肼缩合得到5,6-二氢-4-(N-甲基-2-苯肼)-2(1H)-吡啶酮(III),再采用Fis-ch

4、er吲哚合成法在硫酸中环合得制2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4、3-b]吲哚-1-酮(IV),然后与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合制得阿洛司琼(见图1)。该路线步骤少,条件较温和,收率较高,有工业生产潜力。但原工艺中II与N-甲基苯肼缩合在酸性条件下水解后用氢氧化钠溶液调至中性,其反应时间较长;我们在实验中革除加碱中和的步骤,使反应在酸性条件下顺利完成,简化了操作简单。III的环合按文献在浓硫酸中进行时有剧烈放热现象,容易冲料,后处理时反应混合物难于分散,放热也很剧烈,操作极为不便,经试验,我们选择在硫酸-醋

5、酸混合溶液中反应,可有效避免冲料现象,且使加料、后处理操作易于进行。经改进的工艺操作简便,比原工艺更易于工业化生产。1合成路线2　实验部分1)5,6-二氢-4-(N-甲基-2-苯肼)-2(1H)-吡啶酮(III)将2,4-哌啶二酮3-羧酸甲酯[4](87g,0.45mol)溶于水(350ml)中,搅拌下慢慢加入(38ml)浓盐酸(溶于100ml水中),外温110℃回流1h,冷至室温,加入95%乙醇(150ml),慢慢加入N-甲基苯肼(55g,0.45mol),继续搅拌,渐有固体析出,1h后补加水(200ml),滤出固体,乙醇重结晶,干燥,得

6、浅黄色固体(III)(86g,86%),mp:164-165℃。3)2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(IV)冰水冷却搅拌下,将III(76g,0.35mol)与醋酸(150ml)混合,慢慢加入到浓硫酸(150ml)中(控制温度不超过20℃),加毕,室温搅拌过夜,冰水冷却下慢慢倒入2mol/L氢氧化钠(1.35L)中,搅拌30min,过滤,水洗,乙醇重结晶,真空干燥,得浅黄白色固体(IV)(48g,68%)mp:240-242℃(文献[3]240～245℃)。5)2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5

7、-甲基-1H-味唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮盐酸盐(盐酸阿洛司琼)将IV(50g,0.25mol)、p-TsOH·H2O(45g,0.3mol、4-羟甲基-5-甲基味唑盐酸盐25g,N-甲基吡咯烷酮(250ml)混合物慢慢升温至125～130℃,氮气保护下,反应5h,补加2,4-羟甲基-5-甲基味唑盐酸盐(15g),继续反应5h,补加2,4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸盐(5g),再反应5h,冷至室温,加入水(100ml),慢慢倒入8%碳酸氢钠(750ml)中,放入冰箱冷却过夜,过滤,水洗,得浅白色固体。将所得固体

8、悬于95%乙醇中(1000ml),加热至40～50℃,加入浓盐酸(35ml),完全溶解后渐有固体析出,冰水冷却搅拌30min,过滤,减压干燥,得土白色固体(I)(54g,65%)