七氟醚对人肺腺癌a549细胞生长、转移能力与化疗敏感性影响

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1、博士学位论文七氟醚对人肺腺癌A549细胞生长、转移能力及化疗敏感性的影响博士研究生：梁桦教师：古妙宁教授摘要肺癌是当今世界各国常见的呼吸道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈持续上升趋势。肺癌的病理分类中，75％～85％为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)，治疗方法以手术切除为主，但肿瘤在术后复发和转移仍然是肺癌患者死亡的主要原因。19世纪80年代，有学者发现手术可促进肿瘤的生长和转移能力，并注意到肿瘤患者术后复发和转移的现象。近年来，人们逐渐认识到麻醉药物和麻醉方

2、法也可影响到肿瘤患者的术后转归和长期预后。如何在围术期抑制肿瘤细胞的进一步发展和转移是麻醉医师面临的新挑战，正成为麻醉学研究的新课题。麻醉医师应选择具有抑制肿瘤细胞生长和转移能力的麻醉药或麻醉方法，以降低肿瘤在术后复发和转移的几率。七氟醚是肺癌手术期间广泛使用的吸入麻醉药物，其以气体形式通过呼吸道进入人体内发挥麻醉作用，具有麻醉效能强、可控性高的特点。因此，七氟醚在全身麻醉中，特别是在麻醉维持过程中占据着重要地位。肺癌手术时间相对较长，患者需长时间地接受吸入麻醉。七氟醚进入呼吸道后，首先与支气管、肺泡

3、直接接触，但七氟醚对肺癌细胞的生长、转移能力及化疗敏感性有何影响尚不明确。肿瘤的生长是一个多基因、多阶段的复杂过程，其中细胞凋亡与细胞增殖之间的平衡失调是肿瘤形成的原因之一。X连锁凋亡抑制蛋白(X—linkedinhibitor摘要ofapoptosisprotein，XIAP)和Survivin属凋亡抑制蛋白家族(inhibitorofapoptosisproteins，lAPs)成员，在肿瘤细胞增殖和凋亡过程中起着重要作用。研究证实，XIAP和Survivn能直接阻止天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶．

4、3(cysteinylaspartatespecificprotease．3，Caspase．3)的合成。它们表达的下调能促进Caspase．3生成，诱导细胞发生凋亡。Bcl．2和Bax是Bcl．2蛋白家族成员，其中Bcl．2为抗凋亡成员，而Bax为促凋亡成员。Bcl．2和Bax之间的相互作用结果可决定细胞是否通过线粒体途径发生凋亡。目前，七氟醚对人肺腺癌A549细胞增殖、凋亡及对上述分子表达有何影响尚不明确。肿瘤的生长还与细胞周期调控机制异常有关。肿瘤属于一种细胞周期调控机制发生紊乱的疾病，大多数肿

5、瘤的发生和发展与细胞周期的调控异常密切相关。细胞周期受多种细胞周期蛋白(Cyclin)和细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependemkinase，CDK)调控，其中CyclinA，CyclinBI，Cdc2在调节细胞周期的G2／M期进展过程中发挥着重要作用。上述周期蛋白表达异常可导致细胞周期G2／M期调控失常，使细胞发生癌变。目前，七氟醚对人肺腺癌A549细胞的细胞周期及CyclinA，CyclinB1，Cde2表达有何影响尚未见报道。肿瘤的转移是一个复杂、持续、多步骤、多阶段的过程。其中，肿

6、瘤细胞的侵袭和迁移能力是决定肿瘤细胞能否发生转移的两个较为重要因素。在肿瘤的基本转移过程中，肿瘤细胞首先通过膜表面受体粘附于基底膜(basememmembrane，BM)和细胞外基质(extracellulamatrix，ECM)成分，然后分泌蛋白水解酶侵袭BM和ECM，最后定向运动、迁移穿越BM和ECM，并经血道和淋巴道向远处迁移，在新的位置形成转移灶。MMP(matrixmetalloproteinases，MMP)．2和MMP．9是由肿瘤细胞分泌的一类能降解BM和ECM的蛋白水解酶，同属基质金属

7、蛋白酶家族，在肿瘤细胞侵袭过程中起着关键性作用；肿瘤细胞表达的Fascin、Ezrin能促进细胞的运动能力，与肿瘤细胞的迁移过程密切相关。目前，七氟醚对人肺腺癌A549细胞转移能力及上述相关分子的表达有何影响尚不明确。p38MAPK(p38mitogen-activatedproteinkinase，p38MAPK)信号转导通n博士学位论文路是MAPK家族的信号转导通路之一。大量研究证实，p38MAPK信号转导通路参与调控了肿瘤细胞的转移。但p38MAPK信号转导通路是否参与调控七氟醚对A549细胞转

8、移能力的影响，以及是否参与调控七氟醚对MMP．2、MMP．9、Fascin、Ezrin表达的影响尚不明确。化疗已作为常规方案列入肺癌的综合治疗，对降低肿瘤术后复发和转移的几率有一定积极意义。近年来，随着肺癌患者在围术期使用铂类药物化疗愈来愈普遍，麻醉药物是否会影响化疗药物的效果也日渐受到关注。研究表明，七氟醚可减弱顺铂对艾氏腹水肿瘤细胞的毒性作用，但七氟醚是否会影响顺铂对人肺腺癌A549细胞的抗癌效应尚不明确。本研究采用七氟醚作用于体外培养的人肺腺癌A5