不同模式间歇低氧血管内皮损伤机制地研究论文

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1、天津医科大学博士学位论文中文摘要研究背景与目的：睡眠呼吸暂停综合征的病理损伤核心因素是体内长期存在的间歇低氧／再氧合环境，因其显著的多系统损害被认为是全身性疾病。在OSAS诸多靶器官损害中，血管内皮功能障碍发挥着关键作用，血管内皮结构与功能的损害与动脉粥样硬化、内皮依赖性血管舒张功能障碍、凝血机制紊乱密切相关。但是慢性间歇低氧导致内皮损伤的机制，低氧程度、低氧频率与内皮损伤程度的相关性尚未完全清楚。鉴于上述原因，我们建立了间歇低氧人脐静脉内皮细胞模型，探讨不同间歇低氧模式(不同m程度、不同m频率、不同m程度累加不同m频率)下血管内皮细胞分泌ROS、氧化还原敏感的转录因子及相应炎症介质的变化

2、，以及他们之间的相互关系，进一步明确间歇低氧导致内皮损伤的机制；同时探讨不同类型的CIH所导致的内皮细胞的氧化应激与炎症状态的差异，从而为临床治疗提供实验数据和理论依据。内容：1．不同模式CIH暴露人脐静脉内皮细胞氧化应激反应的研究2．不同模式CIH、ROS与氧化还原敏感转录因子的研究3．不同CIH与黏附分子及肿瘤坏死因子a的研究方法：应用计算机程控装置输送不同氧浓度的气体制造内皮细胞间歇低氧暴露内环境，分为三种间歇低氧程度，五种低氧频率，以间歇正常氧为对照。应用ELISA分别检测细胞分泌的培基中GSH-PX与MDA；ICAM．1与TNF．q；Western．Blot检测细胞质中HIF-1

3、，细胞质和细胞核中的NF-KB浓度，EMSA检测NF-KB的DNA结合活性。结果：第一部分：1．在特定m条件下，不同m频率暴露MDA结果不同(F=652．88，P=o．00)。绘制MDA随IH频率变化的曲线，呈山峰状，非直线性。顶点在20次／H；就抗氧化能力而言，不同IH频率暴露GSH．PX结果不同(F=12300，天津医科大学博士学位论文P=0．00)，大多减低，9／h组GSH-PX明显高于对照组和其他间歇低氧暴露和持续低氧组。2．在固定珊频率12次／H时，不同IH程度，MDA(F=503．06，P=0．00)，GSH(F-23390，P=0．00)结果不同。3．三种低氧程度与五个m频率

4、共15种组合的暴露条件下MDA、GSH．PX浓度的检测，经过析因设计资料的方差分析后，结果显示两个变量均存在m程度与m频率的交互作用，MDA(F=94．14，P=-0．00)，GSH(F=173．18，P=0．00)。4．双变量相关分析法显示：相关系数r=-0．52，P=-0．00，提示MDA与GSH．PX呈负相关关系。第二部分：1．CIH与对照组及SH比较统计结果显示：胞质NF．r,B的含量(F=1．71，P--0．19)，各组间无统计学差异；胞核NF．rd3的含量(F=15206，P=0．00)，各组间具有统计学差异，CIH暴露组明显高于对照组及持续低氧组。在固定IHl．5％02条件下

5、，IH频率不同的各组胞核的NF．rJ3的水平不同(F=74．42，P=0．00)，具有统计学差异。2．EMSANF-KBDNA结合活性检测结果显示三种低氧程度与五个m频率共’15种组合的暴露组间存在差异(F=33．11，P=0．00)，析因设计资料的方差分析显示存在交互作用。3．15种CIH模式的NF-KBDNA结合活性与相应的GSH-PX相关性分析(r=-0．51，P=0．00)，存在负相关。4．12次／h，1．5％的间歇低氧暴露模式，HIF_1不表达。5．1．5％02暴露不同频率c．fosmRNA的水平不同(F=67．05，P=-0．00)，随频率增加出现增加后下降趋势。频率为12／l

6、l组与其他各组比较，P<0．01。第三部分：1．固定频率12次／h的间歇低氧暴露TNF—Q和ICAM一1均高于对照组及持续低氧组。(F=668．41，P--0．oo)2．间歇低氧程度与频率TNF—Q(F=168．06，P=-0．00)和ICAM一1(F=39．06，P=0．00)均表现出了明显交互作用。3．在炎症因子与NF-KB的相关性分析中发现，TNF-a(r=0．19，P=0．22)和ICAM-1(r=0．27，P=-0．06)与NF-KBDNA结合活性的相关性不明显。II天津医科大学博士学位论文结论：1．本研究发现血管内皮细胞不同模式IH暴露下，表现出氧化应激与炎症损伤，但也发现部分

7、CIH模具有保护效应。2．不同模式CIH对于氧化应激和转录因子激活、炎症反应均存在差异，显示了IH程度与频率的交互效应。3．CIH选择性激活炎症通道，未见适应性通道的激活4．氧化应激损伤可能作为始动因素进而导致炎症反应，NF-KB与氧化应激等共同影响炎症因子的释放本课题的创新点：1．目前尚未见离体人血管内皮细胞进行不同模式CIH暴露研究报告；2．目前未见不同间歇低氧程度和频率内皮损伤机制关系的研究报告：3．不同的IH／R