组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转肺癌细胞顺铂耐药性的研究

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1、硕士学位论文组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转肺癌细胞顺研究背景与目的：铂耐药性的研究硕士研究生：钟小懿指导老师：饶进军摘要据《全国第三次死因调查》显示：我国恶性肿瘤变化的趋势有三个特征：1．食管癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌死亡率及其构成呈明显下降趋势，其中宫颈癌下降幅度最大；2．与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌死亡率及其构成呈明显上升趋势，其中肺癌和乳腺癌上升幅度最大，过去30年分别上升了465％和96％。3．从城乡前十位恶性肿瘤构成来看，肺癌已代替肝癌成为我国恶性肿瘤死亡原因第一位(占全部恶性肿瘤死亡的22．7％)。在全球，肺癌的发

2、病率和死亡率也是居各种癌症前位，根据第38届美国临床肿瘤学会年会报告的统计数据，肺癌每年约造成全球140万人死亡，并且每年均呈上升态势。肺癌早期多无明显症状，尤其是占肺癌约80％的非小细胞肺癌(Non．smallcelllungcancer,NSCLC)，65％，---80％的患者确诊时已属中晚期，有远处病灶转移，常失去外科手术和放疗机会；因此，在肺癌的治疗方面，药物的作用就尤为重要。遗憾的是，目前对于肺癌的药物治疗，还缺乏持久有效的治疗药物，许多抗癌药物，即便是新兴的分子靶向治疗药物，尽管有其特异性强、毒性作用小等优势，但也因其局限的适用指征，故并

3、不适合多数肺癌患者。经过长期的临床研究，国际癌症组织推荐了以顺铂为基础的联合化疗方案，这一直是晚摘要期非小细胞肺癌的一线标准化疗方案。常用的有顺铂联合依托泊苷，或联合阿霉素、紫杉醇等；多项III期随机临床试验和重要的协作组织研究及荟萃分析显示，不同的含铂方案疗效近似，而目前还没有总体疗效优于含铂方案的其他化疗方案。不过，随着铂的广泛应用，不可避免地引起肿瘤细胞对其产生耐药性，使化疗效果明显降低。这是当前困扰肺癌治疗的一大难题。我们知道，肿瘤之所以难治，究其原因，除了药物的毒副作用外，更重要的一点是肿瘤产生的多药耐药性，这是治疗的一大难题。美国国家癌症

4、协会发布的研究数据指出：在肿瘤年死亡率中，属内在性多药耐药的肿瘤所致死者约占61％，属获得性耐药的肿瘤所致死者约占33％，也就是说，90％以上肿瘤患者化疗失败致死的原因都与耐药有关。这不仅对传统的化疗药，即便是最新的被认为具有划时代意义的小分子靶向治疗药物(如酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂)，上市不久也已发现有大量的耐药现象。所以说，肿瘤对化疗的耐药性是影响治疗的主要原因；寻找逆转肿瘤耐药性的药物已成为当前抗肿瘤的关键，也是当前抗肿瘤研究的热点。同样，寻找逆转肺癌对铂耐药的逆转剂是临床治疗肺癌的关键。遗憾的是，当前对于肿瘤细胞对铂类药物耐药性形成的机制

5、还不清楚，一些研究表明，某些肿瘤细胞对顺铂的耐药与细胞中铂含量的降低有关，但是也有数据表明对顺铂耐药的肿瘤细胞中铂含量并未发生变化，目前还没有合适的铂类药物逆转剂应用于临床。近来有关组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histonedeacetylaseinhibitor，HDACi)的研究进展颇令人振奋。这是一类以组蛋白去乙酰化酶为作用靶点的化合物，对恶性增殖细胞具有选择性抑制生长和诱导凋亡作用；不仅如此，最新的研究发现HDACi还具有逆转肿瘤多药耐药性的效果，能显著逆转卵巢癌和大肠癌细胞对顺铂、5一FU的耐药性，充分显示出HDACi是一类极具潜在研发价值的肿

6、瘤多药耐药逆转剂。组蛋白有五种主要的分型，它们具有高度的结构相似性，其氨基末端区域可以通过翻译后修饰加入乙酰基(在赖氨酸基团上)，这种乙酰化的结果直接导致硕士学位论文组蛋白网状正电结构减少，弱化了组蛋白与DNA的结合，使核小体结构舒展，从而激活基因的转录。细胞内调节组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的酶：组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，二者的动态平衡控制着染色体的结构和基因的表达。大量的研究证明，HDAC作为调控基因表达的关键酶，其功能的异常与肿瘤的发生、发展有直接关系。因此组蛋白去乙酰化酶被认为是最具潜力的癌症治疗

7、药物靶点之一。2006年美国FDA正式批准了SAHA作为第一个组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗癌新药，目前还有十多个化合物正在进行临床试验。综上所述，我们认为组蛋白去乙酰化酶抑制剂有望成为新型的多药耐药逆转剂，为此我们应用人非小细胞肺癌顺铂耐药株A549／DDP为模型，选用具有代表性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A(TrichostatinA，TSA)和丙戊酸(Valproicacid，VPA)进行逆转顺铂耐药性的研究，并对其作用机制进行探讨，为临床治疗肺癌提供了新的思路及新的方法。研究内容及方法：本研究主要分两部分内容开展1．探讨HDACi是否具有逆转

8、人非小细胞肺癌顺铂耐药株A549／DDP对顺铂耐药性的作用：实验以MTT法检测人肺腺癌耐顺铂细胞株A549／