叶酸缺乏导致大鼠高同型半胱氨酸血症与行为学改变

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1、硕士学位论文叶酸缺乏导致大鼠高同型半胱氨酸血症与行为学改变硕士研究生：薛琴指导教师：马聪教授摘要研究背景和目的叶酸是人体必需的B族水溶性维生素，其不同的辅酶形式在一碳单位代谢过程中发挥重要作用，是嘌呤核苷酸、胸腺嘧啶合成及同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸时再甲基化过程中不可或缺的物质。同型半胱氨酸是甲硫氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物，主要经转硫化、再甲基化过程代谢，需叶酸、维生素B12、维生素B6参与。叶酸是同型半胱氨酸代谢过程中重要的辅助因子，叶酸水平的升高可促进同型半胱氨酸再甲基化过程的进行。饮食中叶酸缺乏、一碳

2、单位代谢障碍等原因均可导致同型半胱氨酸循环受阻，不能正常代谢，引起同型半胱氨酸堆积，当空腹血浆同型半胱氨酸浓度>15p,mol／L则产生高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症与某些神经精神疾病之间存在密切的联系。有研究表明，高同型半胱氨酸可能具有神经毒性，老年人同型半胱氨酸水平越高，大脑萎缩的可能性越大。在与相关疾病的研究中发现，帕金森氏症患者同时伴有高同型半胱氨酸血症，在对抑郁症患者的研究中也发现有一半的患者同型半胱氨酸水平高于正常，且同型半胱氨酸水平较高的患者汉密尔顿抑郁等级评定的得分也较高。摘要高同型半胱氨酸血

3、症损伤血管内皮细胞己被确立为·tS,脑血管疾病独立危险因素，国内外有关叶酸、同型半胱氨酸与抑郁症发病相关性的流行病学调查报道较多，但结果不尽一致。有研究认为低叶酸与抑郁症的发生具有相关性，叶酸缺乏是抑郁症的危险因素，但也有报道称同型半胱氨酸与抑郁症相关，且同型半胱氨酸浓度每升高lgmoVL，发生抑郁症的风险将增加20／'o-5％。抑郁症是危害人类健康的主要疾病之一，病因复杂，对其病因机制的探讨是达到疾病预防及有效治疗的必要途径。目前对抑郁症发病机制研究的热点集中在神经回路、单胺类神经递质、神经内分泌与神经免疫功能、遗

4、传因素与表观遗传学机制、神经营养因子与神经发生、细胞因子假说等，而叶酸缺乏、高同型半胱氨酸与抑郁症发病的机制尚无定论，目前有几种可能机N-同型半胱氨酸的神经毒性作用、氧化应激损伤及叶酸抗氧化性及叶酸缺乏导致一碳单位代谢障碍影响神经递质合成等机制相关。同型半胱氨酸的神经毒性作用机制尚未完全明确，目前认为主要与N．甲基．D天冬氨酸受体过度激活和氧化应激相关。N．甲基．D天冬氨酸受体是与Ca2+通道偶联的离子型兴奋性氨基酸受体，可与谷氨酸样受体激动剂．N-甲基．D天冬氨酸的特异性结合。海马中存在大量谷氨酸能神经元，同型半胱

5、氨酸是内源性的谷氨酸能受体激动剂，它与N．甲基．D天冬氨酸受体有很高的亲和力。同型半胱氨酸能激活促离子型和促代谢型谷氨酸受体，引起大量的钙离子内流致使钙超载，损伤线粒体及激活蛋白酶核酸酶、磷酸酯酶、一氧化氮合成酶等，从而导致细胞代谢障碍结构及功能受损，导致神经元功能失调，抑制神经元的网络活性。海马中含有大量谷氨酸能神经元，同型半胱氨酸过度激活N．甲基．D天冬氨酸受体，则易使海马区神经元受损。氧化应激是活性氧片段和抗氧化防御系统严重失衡所致的活性氧片段产物增多及抗氧化物质减少的病理生理过程，与神经变性疾病并发症的发生密

6、切相关。研究表明氧化应激是同型半胱氨酸造成神经细胞损伤的重要的发病机制之一，同型半胱氨酸分子之间可以相互氧化，也可以同其它含自由巯基的氨基酸或lI硕士学位论文蛋白质结合形成二硫化物复合物，产生过氧化氢和超氧阴离子，使氧化还原反应失衡，影响血管和神经元的氧化还原反应信号转导机制。超氧化物歧化酶是一种金属蛋白酶，在体内是重要的内生性氧自由基清除剂，其活力高低间接反映了机体清除氧自由基的能力。同型半胱氨酸能够抑制超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶等抗氧化酶的活性，减少活性氧片段的清除，导致活性氧片段在细胞内和线粒体内聚，启动

7、血液循环中的、细胞膜及线粒体膜上的脂质过氧化反应，使线粒体膜和细胞膜稳定性下降，通透性增加，钙稳态调节失衡，导致细胞破坏。叶酸是一种有效的抗氧化剂，可清除氧过氧化氢和超氧阴离子等自由基团，维持中枢神经系统的稳定性，抑制脑细胞过度凋亡和DNA大量破坏。叶酸缺乏可导致细胞内抗氧化防御系统失衡，增加氧化应激和细胞凋亡事件的发生，并可能影响中枢神经系统功能并出现神经病变、行为异常及认知功能障碍。实验表明补充叶酸可增强老年大鼠脑组织的抗氧化能力，使超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶活性增高，谷胱甘肽含量上升，降低脂质过氧化物

8、水平，减少氧化应激对神经元的损伤。叶酸在一碳单位代谢过程中发挥重要作用，叶酸缺乏使一碳单位代谢受损，同型半胱氨酸水平升高，可能加重同型半胱氨酸的神经毒性。脑源性神经营养因子是神经营养因子家族中重要成员之一，具有神经保护作用，广泛分布于哺乳动物脑组织中，对中枢及外周神经系统的发育、稳定性的维持发挥重要作用。在中枢神经系统，脑源性神经营养因子主要在