外源性cck8对吗啡依赖及复吸影响及其机制的研究

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1、中文摘要外源性CCK．8对吗啡依赖和复吸的影响及其机制研究摘要阿片类物质能产生强效的镇痛作用，但同时也是一种具有滥用潜质的药物，长期使用将导致耐受和依赖等副作用。阿片类药物滥用使个体健康水平下降，社会犯罪率上升，给社会安定带来巨大的威胁，是法医毒理学重要的研究内容。我国当前的毒品滥用形势非常严峻，开发有效的戒毒药物具有深刻的现实意义和社会价值。阿片依赖是一种慢性复发性脑病，以强迫用药、不断增加药物摄入量和停药时出现戒断综合征为主要特征，其发生的确切机制还不清楚。最近研究认为，许多非阿片受体作用系统可能是阿片依赖防治中的重要靶点。胆囊收缩素(Cholecystokinin，CC

2、K)是一种典型的神经肽，广泛存在于中枢和周围神经系统。其中，八肽胆囊收缩素(Cholecystokininoctopeptide，CCK．8)是中枢神经系统主要的存在形式，是迄今体内最强的抗阿片肽类物质。研究显示，CCK-8可以阻止阿片肽与其受体的结合；吗啡或内源性脑啡肽能使K+诱发的大鼠中枢黑质的CCK释放呈“负反馈"性增加；CCK受体拮抗剂可以有效的防治反复吗啡处理或电针镇痛引起的耐受。除了上述的抗阿片效应之外，CCK作为一种神经递质或调质，还可调节镇痛、认知、奖赏、学习和记忆等过程。CCK及CCK受体mRNA在药物奖赏效应相关的脑区均有分布，如额叶皮质、杏仁核、腹侧被盖

3、区、伏隔核。基于以上特点，我们推断CCK系统可能参与药物奖赏过程。Mitchell等通过条件性位置偏爱实验(conditionedplacepreference，CPP)考察了CCK受体拮抗剂对吗啡奖赏效应的影响，并认为内源性CCK是吗啡诱导CPP表达的必要条件。还有研究发现CCK受体拮抗剂能抑制吗啡依赖的形成、减轻戒断症状，阻断可卡因和吗啡诱导的CPP表达及复吸。因此，内源性CCK系统在阿片类药物依赖过程中具有重要作用。有趣的是，我们发现皮下注射吗啡前给予外源性CCK一8慢性干预也可减轻纳洛酮引起的急性催促戒断症状，与CCK受体拮抗剂的作用一致。也有研究曾报道，激活CCK受

4、体可以抑制吗啡耐受。上述结果提示外源性CCK．8的干预作用可能与内源性CCK并不相同，其作用机制尚不清楚。中文摘要我们考虑这种矛盾的现象可能与CCK．8的量效关系以及CCK受体敏感性有关。另外，阿片依赖牵涉阿片受体、神经递质、神经肽、细胞内信号转导、离子通道、神经核团与神经回路、学习记忆和奖赏机制等许多方面。神经递质在药物成瘾过程中发挥了重要作用，是药物依赖及其戒断过程最根本的神经生物学机制之一。但是，有关CCK．8与神经递质之间的联系目前尚不明确，其在成瘾行为形成的长时程适应过程中的互相调节机制还需进一步研究。基于以上研究背景，本研究通过观察CCK．8对吗啡依赖细胞模型以及

5、吗啡诱导的CPP动物模型的影响，从体外细胞水平及动物整体水平明确不同剂量的CCK-8对吗啡依赖和复吸的作用，并从CCK与阿片系统相互作用关系和神经化学方面进一步探讨其相关作用机制，为CCK．8在吗啡依赖防治方面的实际应用提供系统、可靠的理论依据。1外源性CCK．8对吗啡精神依赖及复吸大鼠的影响目的：通过建立条件性位置偏爱(CPP)实验模型，观察不同剂量的外源性CCK．8对吗啡诱导的CPP获得、表达、消退的作用，以评价外源性CCK．8对吗啡精神依赖的影响；并通过观察不同剂量CCK．8对CPP重燃及行为敏化的作用，评价外源性CCK．8对复吸过程的影响。方法：给予皮下注射10mg／

6、kg吗啡或侧脑室注射不同剂量(O．Ol、O．1、1嵋)的CCK．8后进行程序性训练7天，建立大鼠CPP实验模型(无偏设计)，并观察吗啡及CCK．8本身是否能诱导CPP形成。然后，在皮下注射吗啡前给予侧脑室注射不同剂量的CCK．8(O．01、O．1、1gg)干预，观察CCK一8对CPP形成的影响；CPP表达测试前15min给予大鼠侧脑室注射不同剂量CCK．8(O．01、O．1、1嵋)干预，且于CPP测试后自然消退10天，观察其对CPP的表达及消退的影响。为观察CCK．8对复吸过程的影响，在建立大鼠CPP模型后，自然熄灭10天，以皮下注射3mg／kg吗啡进行CPP重燃，并于重燃前

7、侧脑室注射CCK．8(O．01、0．1、1“g)，再次进行CPP测试。为观察CCK．8对行为敏化的影响，给予皮下注射10mg／kg吗啡7天，并自然消退lO天，然后皮下注射3mg／kg吗啡激发，测试大鼠30min内运动总路程，建立大鼠行为敏化模型；并在表达期注射吗啡前15min各组大鼠分别给予侧脑室注射不同剂量CCK-8(O．01、O．1、1峪)观察其对行为敏化表达的干预作用。最后，侧中文摘要脑室注射不同剂量CCK．8(O．01、0．1、199)后，测试大鼠30min内运动总路程，观察CCK．8对大鼠自发