糖尿病血管病变机制探析

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1、糖尿病血管病变机制探析摘要：糖尿病血管病变是糖尿病致死致残的主要原因之一，其发病机制尚未完全清楚，目前认为主要与多元醇通路活跃、氧化应激增强、蛋白质非酶糖基化、内皮细胞损伤、蛋白激酶C通路激活等有关。关键词：氧化应激多元醇通路非酶糖基化PKC内皮细胞损伤【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2013)09-0082-01糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症，其大血管病变性质为动脉粥样硬化(atherosclerosisAS),主要累及主动脉、冠状动脉等大血管，而糖尿病的微血管病变是糖尿病特有的慢性血管并发症，主要表现为视

2、网膜，肾等微血管病变。1糖尿病血管病变机制1.1多元醇通路活跃。在高糖状态下，醛糖还原酶(AR活性增加，多元醇代谢活跃，使多种组织细胞内山梨醇、果糖过度堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿，可产生下列变化，首先，细胞因渗透压增高而发生功能异常；其次，细胞内渗透压增高使肌醇的摄人量代偿性减少，肌醇是合成磷脂肌醇的原料，后者经磷脂酶C催化生成DAG和三磷酸肌醇(IP3)O二者分别构成DAG-PKC和IP3-Ca2+信号转导途径。因此，多元醇途径活性增强可影响细胞的信号转导，导致诸如Na+K+-ATP酶活性降低等异常变化。这些改变促使糖尿病微血管并发症的发生

3、和发展［7］。1.2氧化应激增强。Brownlee［1］提出，高血糖导致内皮细胞线粒体生成超氧阴离子(0-2)增多是糖尿病血管病变发病机制中的关键因素。0-2生成增多可引起多元醇通路的激活、糖基化终末产物(AGEs)的形成、蛋白激酶C(PKC)途径及氨基己糖途径的激活，引起细胞功能紊乱，参与糖尿病血管病变的发生。DNA损伤片段特异性激活细胞核中的DNA修复酶——多聚(ADP-核酸)聚合酶(PARP)［2］。PARP的激活使细胞内NAD+耗尽、糖酵解速率减慢、电子传递受阻、ATP缺乏，同时，GAPDH分子的ADP-核糖多聚化，导致其活性受抑制。这些均

4、引起高血糖状态时，血管内皮细胞功能紊乱，加速动脉粥样硬化的发生与发展［3］。1.3蛋白质非酶糖基化。非酶糖化乃自发性的糖基化反应，最终生成不可逆性产物晚期糖化终产物(advancedglycationendproducts.AGEs)oAGEs可刺激巨噬细胞和T淋巴细胞合成细胞因子，通过旁分泌作用使血管细胞的增殖与合成功能发生异常变化，对血管细胞也有直接的毒性作用。AGEs对细胞增殖能力的影响与细胞类型和培养基中AGEs的浓度有关，对巨噬细胞和血管平滑肌细胞的增殖则有促进作用，AGEs在低浓度时能刺激血管内皮细胞增生，高浓度的AGEs则具有抑制作用

5、。AGEs可导致血管通透性增高，促进白细胞和单氨细胞对血管的粘附和浸润。1.4内皮细胞损伤。Schachinger等通过对147例进行心导管检查的患者输注乙酰胆碱和硝酸甘油反应评价了血管运动功能。在随访中，发生心血管事件的16例患者的内皮依赖的和非依赖的血管舒张功能明显受损［9］。在内皮损伤发生后，依赖于内皮的血管舒张功能的减退是内皮功能紊乱的特征性表现，其可能原因有：内皮舒张因子活性的下降,内皮舒张因子扩散至相邻平滑肌细胞功能的受损，平滑肌细胞对内皮舒张因子反应性的下降以及内皮衍生的收缩因子生成的上升。CVD风险在2型糖尿病增加是代谢综合征各个组

6、分（即多种危险因素）共同复杂作用的结果，CVD和糖尿病导致的内皮损伤始终贯穿于动脉粥样硬化发生和发展的全过程［9］o1.5蛋白激酶C（PKC）激活。PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。在糖尿病时可通过多种途径激活PKCE8］：高血糖可使组织细胞内二酯酰甘油（DAG）增多，激活PKC；多元醇通路活跃使NADH/NAD+比值升高，有利于DAG形成从而激活PKC；AGE-RAGE（AGE受体）相互作用激活PKC；氧化应激增加及糖尿病时游离脂肪酸增加等激活PKCoPKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍而促使糖尿病微血管病变的发生和发展

7、[8]oPKC抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOs）活性，降低NO水平，并抑制NO介导的环磷鸟昔（cGMP）生成，导致血管舒缩功能障碍；PKC刺激血小板凝聚，促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成；PKC促使血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而促进新生血管形成,增加血管通透性；PKC±调TGF-B表达，增加纤维连接蛋白和IV型胶原的表达，导致细胞外基质扩张。2对糖尿病血管病变的新思考应用ACEI或AR1受体阻滞剂（ARB）阻断RAS系统可以降低2型糖尿病的危险性。卡托普利初级预防计划CAPPP研究显示，应用卡托普利组的糖尿病发病率比对照组低14%[10]

8、；在HOPE研究结果显示，应用雷米普利（ACEI）组的2型糖尿病的相对风险比安慰剂组低34%[11]；降低高血压终点研究（