大环内酯类药致心律失常风险或被高估

《大环内酯类药致心律失常风险或被高估》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、大环内酯类药致心律失常风险或被高估大环内酯类药物会引起尖端扭转性室速和其他室性心律失常。最近一项观察性研究结果促使FDA在阿奇霉素药物标签上加强了警告和注意事项。而美国克罗拉多大学丹佛分校的DenverHealth就大环内酯类抗生素和心律失常风险发表的一篇综述则提示，大环内酯类药物风险可能被高估了。文章发表于2014年5月15日的AJRCCM上。呼吸科医生根据高质量随机对照试验得知，部分病人需长期使用大环内酯类药物进行治疗（如：囊性纤维化支气管扩张、非囊性纤维化支气管扩张、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）和非结核分枝杆菌感染）。较低级

2、别证据指出长期使用大环内酯类药物可有效治疗支气管炎、闭塞性支气管炎和肺移植后排异患者。根据最近一项观察性研究结果，FDA发出警示阿奇霉素能改变心脏生物电活性，在阿奇霉素药物标签上加强了警告和注意事项。因此，医生必须判断心律失常发展相对危险度（RR）及长期使用大环内酯类药物减少发病率中哪个可获益更多。本文综述大环内酯类药物的电生理特性及相关基因机制；概述心律失常发展中的共存危险因素；并通过总结最近发表的文献，估算大环内酯相关心律失常增加的RR，提出建议来减少相关风险。定义心电图的QT间期受到众多因素影响，包括心率、昼夜节律、性别、年龄

3、、自主神经和心律。QT间期经数个心律调整公式后得到的就是QTc间期。QT间期延长本身并不会影响心脏功能，但是延长预示着更严重心律失常的可能。通过人口为基础的研究，可估算出QT间期的正常值和尖端扭转性室速（TdP）RR。Roden指出若药物作用下QT延长超过500毫秒或超过基础水平50毫秒时，应及时寻找潜在的易感或致病因素。若不能及时确定和纠正潜在致病因素，应重新评估相关药物的获益情况。然而，部分研究提示QT延长是心血管不良事件的不敏感和非特异性预测指标，大多数药物诱导的QT间期延长患者并不会进展为TdP，而很多进展为TdP患者有正常

4、QT间期。延长QT间期和导致TdP的药物可根据风险被分为4类，可在网上检索到。红霉素、阿奇霉素、克拉霉素都被分到1类风险药物中（“有实质证据说明这些药物可延长QT间期，同时有TdP风险”）。另外41种药物也被划分到这一大类中，包括氟哌啶醇、氟哌利多、恩丹西酮、莫西沙星和美沙酮。电生理和基因遗传学静息状态下，心肌细胞的跨膜电位约为90mV。当细胞去极化时（QRS复合波），电位上升至+20mV。复极化（T波和QT间期）包括3个阶段。快速复极初期和平台期（1期和2期）主要是由钾离子流和钙离子流形成。3期复极发生时钾通道开放，细胞回复至静息

5、电位（4期）。QT间期延长可导致3期的早期后除极（EADs）。如果EADs达到阈电位，会诱导TdP产生，从而导致室颤。钾离子在心肌细胞内聚集导致复极延迟。6/6快速激活的延迟整流钾通道（IKr）将钾离子转运至心肌细胞外，形成3期复极，这是由人类hERG基因编码而成。3期复极也受到包括大环内酯类在内的许多药物浓度依赖性影响。hERG基因突变是造成先天性2型长QT间期综合症及Ia和III类抗心律失常药物导致的获得性长QT间期的原因。几乎所有延长QT间期和诱发TdP药物都会阻断IKr，但是许多不诱发TdP药物也可阻断IKr（如：维拉帕米尔

6、和胺碘酮）。研究发现并不是所有患者在使用大环内酯类药物后都会出现QT间期延长，只有极少数患者会出现潜在致命性心律失常，这提示存在有其他重要的患者特异性变异。5%-20%的患者在使用QT间期延长药物后进展为TdP，这些患者往往有亚临床先天性QT间期延长。不完全外显的hERG变异可能表现为近乎正常的QT间期，这提示大环内酯类药物延长QT间期可能存在有第二种机制。此外，数个已被确认IKr特异性基因并不会单独导致QT间期延长，他们只是在阻断IKr，延长QT间期，并联合其他药物作用情况下才导致TdP。大环内酯类药物的复极作用只能在希氏束-蒲肯

7、野组织和心室肌M细胞上观察到（心内膜和心外膜上无药物作用）。这种差异导致了心肌复极分散，这是第三种导致心律失常和TdP的机制。用药后进展为TdP患者比用药后不会进展为TdP患者，未用药时QT间期更长。这个发现引出了“复极储备”这个概念，提示当使用IKr阻断药物时，任何影响复极因素都会促进TdP发生。剂量-效应关系Ponsonnaille等首先评估了静脉注射红霉素的电生理效应，发现对QTc间期的影响直接和注射速率相关。在1分钟内注入500mg剂量药物时，QTc间期平均增加42毫秒；20分钟时，增加33毫秒。心房和心室不应期也会因快速注

8、射而延长。其他研究者也有类似报道。体外实验发现，红霉素在浓度为10mg/L时对复极不产生影响，20-50mg/L时复极延长，100mg/L时进一步延长，EADs达到50-200mg/L。静脉滴注红霉素（500mg）超过15分钟时，注射