甘苦口服液大鼠体内的药代动力学研究

《甘苦口服液大鼠体内的药代动力学研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、南方医科大学2009级硕士学位论文甘苦口服液大鼠体内的药代动力学研究PharmacokineticStudiesofGankuoralliquidinrats课题来源：自选课题专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员药剂学漆林艳陈志良教授程国华教授方永奇教授陶涛教授吴青业教授王春霞教授论文评阅人吴晓松教授何艳玲教授2012年5月10日广州硕士学位论文甘苦口服液大鼠体内的药代动力学研究硕士研究生：漆林艳指导老师：陈志良教授摘要肝纤维化是肝脏遭受各种急慢性致病原侵袭，如：慢性乙型肝炎病毒，

2、血吸虫，酒精，药物及代谢疾病等，引起肝脏损伤及炎症反应时，机体进行代偿性免疫修复而至肝内结缔组织异常增生，肝内细胞外基质过度沉积的病理过程。轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，假小叶及结节，成为肝硬化。肝炎患者如不及时治疗，很有可能会发展成为肝硬化或肝癌。目前对于肝硬化及肝癌并无较好的治疗方案，当病情发展至此，患者生存率极低。近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和／或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。因而，抗肝纤维也渐渐成为

3、肝病治疗中重要方案之一。目前，研究发现具有抗肝纤维化作用的药物，如秋水仙碱，马洛替酯，丹参，黄芪，苦参碱(Matrine，M)，当归，甘草等，有很多已经应用于临床，但其疗效并不是很理想，为此，很多研究者都在试图寻找理想的抗肝纤维化药物。现代药理学研究发现，M与甘草甜素(Glycyrrhizin，GL)具有广泛的药理学作用：M具有抗感染，免疫调节，抗心律失常，降压，抗肿瘤抗过敏，抗病毒和抗纤维化的作用，GL具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、护肝解毒、调节免疫功能等药理作用。GL与M各自均有多种制剂在临床中应用

4、于肝纤维化、乙肝等的治疗，如复方甘草酸苷片(美能)，甘草酸二铵胶囊，甘草酸二铵注射液，复方甘草酸苷注射液，苦参碱注射液，鞣酸苦参碱片等。有较多文献报道GL与M联合治疗慢性乙型肝炎效果良好，在降低肝纤维化指标上也有明显优势。如：索海芬【l】的临床试验表明：与单独使用拉米夫定治疗比较，苦参碱联合甘草甜素治疗在降低ALT、AST、HA、PCIII、IV．c以及TNF．仅含量方面有优势，而且I中文摘要治疗临床总有效率高。可见M联合GL有良好的抗肝纤维化的作用。本实验室研制的甘苦E1服液，主要成分即为GL与M

5、。药效学实验表明，甘苦口服液对硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化治疗作用优于阳性对照复方甘草酸苷片(美能)；甘苦口服液较注射液而言，患者顺应性大大提高，有利于慢性乙肝患者的长期用药。甘苦口服液应用于肝纤维化的治疗，前景广阔，值得进一步的研究与开发。文献研究发现，M及GL单体的药代动力学研究报道比较多，对于它们在大鼠体内的处置过程研究比较充分，但是并无二者合用的药代动力学研究，因而，对于二者合用的非临床前药代动力学研究也显得十分有必要。本文对甘苦口服液在大鼠体内的药代动力学进行了初步的研究。本课题主要考察灌

6、胃给予甘苦口服液后，GL及M在大鼠体内的药代动力学特征，如吸收、分布、排泄等。本课题的主要实验有：1、测血浆中甘草次酸(glycyrrheticacid，GA)、M的RP—HPLC含量测定方法的建立；2、M在大鼠体内的药代动力学初步研究；3、GL在大鼠体内的药代动力学初步研究；4、GL与M之间在药代动力学上的相互影响。l、血浆中GA、M的RP．HPLC含量测定方法的建立血浆中M含量测定采用的内标法，选用己酮可可碱作为内标。色谱条件为：流动相：乙腈：0．1％H3P04水(三乙胺调PH至8)=35：65

7、，流速：lmL·min"1，柱温30℃，紫外检测波长220nm。生物样品预处理的方法为液液萃取法，生物样品中的内源性杂质对于M的测定无干扰。经方法学验证，血浆中M在0．125．30mg·L。1浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系，R2=0．997，最低定量限为O．1mg·L～，M的相对回收率为97．4％一104．1％，绝对回收率为60．6％一78％，日内、日间精密度分别为1．43％-1．66％、2．11％-2．77％，以上各项均达到方法学的要求。血浆中GA含量测定采用外标法，其色谱条件为：流动相：乙腈

8、：O．05％H3P04水=80：20，流速：0．6mL·min"1，柱温40"C，紫外检测波长254nm，生物样品预处理方法甲醇沉淀蛋白法，虽然样品处理方法简单，但是内源性杂质也并不影响Il硕士学位论文GA的出峰。方法学验证结果为：GA在0．005-10mg·LJ浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系，R2=O．999，最低定量限为0．005mg·L一，GA的相对回收率为98．1％-103．1％，绝对回收率为65．6％-73％，日内、日间精密度分别为1．49％一1．62％