尼美舒利联合奥沙利铂对人肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用及其作用机制的研究

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1、河北医科大学硕士学位论文尼美舒利联合奥沙利铂对人肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用及其作用机制的研究姓名：吕永川申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：陈刚201203中文摘要尼美舒利联合奥沙利铂对人肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用及其作用机制的研究摘要目的：肺癌是一种恶性肿瘤。它的治疗方案，通常依据肺癌分期决定。由于早期肺癌症状不典型，所以往往在发生转移后才发现。一旦转移就标志着应用手术切除等局部治疗基本无效，因而需要全身性的治疗，但效果往往不佳。因此通过研究药物影响肿瘤转移相关因子的实验，可能会发现肿瘤转移与因子之间的规律，为肺癌早期诊断和治疗提供新途径。缺氧诱导因子．1(hypoxiainduciblef

2、actor-1，HIF．1)是由IX亚基和D亚基组成异源二聚体，仅亚基有一个氧依赖降解区域(oxygen-dependentdegradationdomain，ODD)。在氧充足的情况下，vonHippelLindau(vHL)抑制蛋白与ODD结合，促使HIF．1a降解，HIF．1p亚基没有ODD，故不受氧的限制；在缺氧条件下，0【亚基集聚与p亚基结合成二聚体，与靶基因的缺氧反应元件(hypoxiaresponseelements，HRE)结合，进而调节基因的表达。血管内皮生长因子受体一3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-3，VEGFR-3)属于

3、细胞表面的酪氨酸激酶受体。当它与其配体血管内皮生长因子．C(vascularendothelialgrowthfactor．C，VEGF．C)结合后，通过MEK／ERK和P13／Akt途径可诱导肿瘤淋巴内皮细胞增生和迁移，促使淋巴管的生成。趋化因子受体7(chemokinereceptor7，CCR7)属于CC类趋化因子受体家族。与配体CCLl9、CCL21结合后，可引起细胞内肌动蛋白的聚合，促进肿瘤细胞的伪足形成，进而导致肿瘤细胞浸润转移。．nm23是众所周知的肿瘤转移抑制因子，目前发现8种亚型，其中nm23．H1最常见。它的基因表达产物核苷二磷酸激酶(NDPK)与体内磷酸核苷的形成密切相关

4、。NDPK通过影响G蛋白介导的信号传导通路和微管聚合状态，对肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭及转移起到重要作用。尼美舒利(nimesulide，Nim)是一种选择性环氧化酶一2(cyclooxygenase．2，COX．2)抑制剂，与传统的环氧化酶抑制剂比较，它中文摘要能选择性的抑制COX．2生成，降低对COX．1的影响。实验证实，尼美舒利对抑制肿瘤的发生、生长、转移和放化疗增敏起到一定作用。奥沙利铂(oxaliplatin)是第三代铂类广谱抗癌药，无顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。本研究主要探讨应用两种药物对人肺癌裸鼠移植瘤淋巴转移相关因子HIF．1a、VEGFR-3、CCR7和rim23．H

5、I表达的影响及其机制。方法：将裸鼠随机分为对照组、尼美舒利组、奥沙利铂组、尼美舒利和奥沙利铂联合组，每组6只。为每组裸鼠皮下接种人肺癌A549细胞制成移植瘤模型。给予相应药物30天。处死全部裸鼠，取移植瘤组织，进行免疫组织化学和RT．PCR检测，观察HIF．1a、VEGFR-3、CCR7、nm23．H1蛋白和mRNA的表达。结果：以图像分析系统对HIF．1a、VEGFR-3、CCR7和nm23．H1蛋白免疫组织化学染色切片进行积分光密度测定。分析结果显示，与对照组比较，尼美舒利组和联合用药组HIF．1a、VEGFR．3和CCR7蛋白表达水平均明显降低(分别P<0．05)，rim23．H1蛋白表

6、达升高(P<0．05)；与对照组比较，奥沙利铂组HIF．1a、VEGFR-3和nm23．H1蛋白表达水平变化不大(分别P>0．05)，CCR7蛋白表达水平升高(P<0．05)；与尼美舒利组，联合用药组HIF．1a、VEGFR-3和CCR7蛋白表达水平均降低(分别Pr>0or．1O．05)。RT．PCR技术检测HIF．1a、

7、VEGFR-3ICCR7和nm23．HlmRNA表达。分析结果显示，与对照组比较，尼美舒利组和联合用药组HIF．1a、VEGFR-3和CCR7mRNA表达水平均明显降低(分别P<0．05)，nm23．HlmRNA表达水平升高(P0．05)；与尼美舒利组比较，联合用药组HIF