正电子放射性药物18f-fdg的制备和质量控制

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1、正电子放射性药物18F-FDG的制备和质量控制薛方平张政伟吴平石彬正电子放射性药物的研究和应用是PET发展的重要基石，近年来我国在该领域的发展很快，尤其是18F-FDG的生产和制备。我们中心按照国家《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》和《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，制定了严格的生产管理制度和标准操作规范。一、18F-FDG的制备18F-FDG制备通过自动化化学合成模块（chemistryprocesscontrolunit，CPCU），采用软件控制自动合成。合成方法是以1,3,4,6-四-氧-乙酰基-2-氧-三氟甲

2、烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）为原料，在相转移催化剂Kryptofix2.2.2(氨基聚醚2.2.2)促进下，18F离子与三氟甘露糖2位上的羟基发生亲核取代反应，生成18F-FDG保护型的前体，经酸或碱水解脱去乙酰保护基得到18F-FDG。酸或碱水解水解我们先后使用过CTI公司、北京派特生物公司和住友公司的合成模块。以我们目前使用的北京派特公司18F-FDG模块(PET-FS-Ⅲ型)为例介绍单管法制备过程，合成过程一般可分为：共沸蒸发、亲核取代、水解去保护、纯化处理及无菌过滤等步骤。l共沸蒸发：加速器生产的含18F

3、－的靶水被氮气加压传出后，通过预先活化的QMA柱，18F－被吸附在柱上，用Kryptofix2.2.2/K2CO3洗脱液1.5ml洗脱至反应管内，115℃风浴蒸发，然后加入2ml无水乙腈，继续蒸发至干。l亲核取代：将25mg三氟甘露糖溶解于1ml乙腈加入到反应管，在85℃进行亲核取代反应。l水解去保护：亲核取代反应结束后，加入0.33M氢氧化钠溶液2ml水解2min去除乙酰保护基，然后加入1MHCl溶液1.5ml进行中和。l纯化处理：上述的去保护产物加入10ml注射用水后依次经过离子减速树脂柱（调节pH至中性）、Alumina柱（吸

4、附未反应的18F离子和其它离子化合物以及聚合物的杂质）、C-18柱（吸附未水解的18F-FDG中间体以及Kryptofix2.2.2等）以得到纯净的18F-FDG。l无菌过滤：18F-FDG溶液通过0.22µm无菌过滤膜后传入到无菌收集瓶中，得到可供注射的18F-FDG溶液。北京派特生物公司PET-FDG-IT-I型模块是采用柱水解。18F－和前体的混合液亲核反应生成乙酰化的18F-FDG，加热除乙腈冷却后，反应混合液加适量水稀释后过C-18柱，加入1mL2M氢氧化钠溶液柱水解得到粗产品18F-FDG，用适量水淋洗C-18柱，粗产品

5、经过IC-H柱，Al2O3柱，C-18柱纯化后，过无菌滤膜获得最终产品。二、18F-FDG的质量控制（1）生产制备过程的质量控制1)成分和原材料的质量管理是正电子显像剂质量控制的重要一环。原材料的提供商应具有国家规定的相应资质，每批原材料的质量和一致性必须得到保证并有证明文件。质量控制员对本中心的原辅料、包装材料、生产过程中的半成品、成品按照有关质量标准和检查方法进行质量检查，对生产过程中的样品进行留样，送检。例如，靶材料（18O水）的丰度和纯度、三氟甘露糖的纯度、乙腈的纯度和含水量的高低等。2)生产前反应管须经过清洁液浸泡、蒸馏水

6、清洗且在无菌250oC下烘烤并保存于无菌装置内，集束管经过纯水、75％酒精和乙腈各50ml清洗，且无菌存于密封袋内，带孔硅胶垫经过无菌清洗且经80～90℃干燥后存于密封袋内，药品的分装台每天清洁整理并用紫外线消毒。每次常规生产前检查自动合成仪的合成参数、气压、温度、传输线路等，检查合成和分装场所及所有设备的清洁卫生。3)制定标准化生产工艺规程和合成操作规范，每批药品制备过程中的称量与配液、工艺条件、生产场所及设备的清洁、压差与温湿度、辐射监测等，每批药物生产均做书面记录并保存备查。（2）产品的质量控制1)性状：本品应为无色、澄清、透

7、明的液体。2)pH：pH值应在5.0-8.0之间，可用精密pH试纸测定。3)放射性核纯度：可用多道γ谱仪和半衰期法测定。γ能谱主光电峰为0.511MeV，鉴于正电子发射体之间的γ谱不能区分，采用合适的探测器系统测定其半衰期为110min。也可用时间跟踪法用半衰期推算，按公式计算出的半衰期应在109.8±5min范围内。半衰期法推算放射性核纯度时间（min）活度(MBq)半衰期（T1/2）法计算公式0A010A10T1/2=6.93/[ln(A0/A10)]=20A20T1/2=13.86/[ln(A0/A20)]=4)放射化学纯度：

8、除18F-FDG外，注射液中还有少量未反应的氟离子，部分乙酰化的18F脱氧葡萄糖衍生物等。常用的检测方法是HPLC和TLC法。HPLC方法采用85%的乙腈水溶液作流动相，碳水化合物分离柱分析，示差检测器和放射性检测器检测。TLC方法采