色谱技术在手性药物拆分中的应用进展

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1、色谱技术在手性药物拆分中的应用进展吕志祥（江苏省丹阳市人民医院药剂科212300）【中图分类号】R917【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）47-0060-03【摘要】根据文献，综述了色谱法拆分手性药物的主要分类、方法、优缺点及其应用。结果与结论色谱法拆分药物对映体一般分为直接法和间接法。主要方法包括薄层色谱（TLC）、高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、超临界流体色谱（SFC）和毛细管电泳（CE）法等。随着各种分离原理、方法的深入研究以及色谱联用技术的不断完善，色谱法在手性药物拆分中将会发挥越来越重要的作用。【关键词】色谱技术手性

2、药物拆分应用进展刖S手性是指其分子的立体结构与它的镜像彼此不能互相重合；互为镜像关系且不能重合的一对分子称为对映体。分子结构中含有手性中心的药物称为手性药物，其在药物中占较大比例，如斛体、维生素、生物碱等类药物。据报道，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间体的拆分得到的。手性药物各对映体的药理活性、毒性及代谢机理都可能存在较大差异，为保障广大群众的用药安全、有效，在新药开发、牛产及临床研究等方面建立准确、快速、灵敏有效的药物对映体拆分方法具有重要意义。一对对映异构体之间物理化学性质相似，分离难度大。近年来随着硏究的不断深入，色谱技术在拆分药物对映体方面

3、有了极为迅速的发展，且己成为最有效的拆分法，并在药物分析检验中得到了极为广泛的应用，就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。1色谱法拆分手性药物的主要分类色谱法拆分药物对映体一般可分为直接和间接拆分法2类。直接拆分法是指不经衍牛化而直接分离对映体药物，乂分为手性固定相（CSP）法和手性流动相添加剂（CMPA）法。前者是将手性源合成到普通固定相上，形成CSP；后者是在流动相中加入手性选择剂后在普通色谱柱上分离手性化合物。间接拆分法主要是指手性试剂衍生化法(CDR),其原理主要是利用对映体混合物在预处理或前置柱中先与高光学纯度的手性衍生化试剂反应，生成一对非对映体，

4、然后利用其在理化性质上的差异，在非手性柱(也可用手性柱)上加以分离。2色谱法拆分手性药物的主要方法2.1薄层色谱(TLC)法TLC法产生于20世纪30年代，如今已发展了高效TLC法、离心TLC法及梯度展开等技术。由于高效薄层板的理论塔板数高(可达5000),加上现代化的检测手段，使得TLC法拆分对映体成为可能⑴。目前可用于TLC拆分的CMPA法主要有添加手性离子对试剂、添加β-CD及其衍生物于展开系统；可用于TLC拆分的CSP有CD、纤维素及其衍生物、手性氨基酸金属配体交换及手性试剂浸渍性固定相。罗丹等⑵分别建立了以DJ0樟脑磺酸鞍为CMPA以及以&b

5、eta;-CD固载固定相法拆分美托洛尔对映体的2种TLC方法。王丽丽等⑶用β-环糊精键合硅胶合成了一种新型的β・环糊精/SiO2手性固定相，将该手性固定相用于薄层色谱分离蔡普生外消旋体。结果表明，合成的手性固定相对DL・蔡普生的分离度为1.45,具有很好的拆分DL■蔡普生的能力。手性药物的TLC拆分法具有操作简便、设备简单、分离效率高、分析速度快、色谱参数易调整等特点，在对映体的分离中具有实用意义，但由于其灵敏度不高，故目前主要用于定性分析手性药物。2.2高效液相色谱(HPLC)法高效液相色谱法是20世纪70年代后期发展起来的，现已发展成为手

6、性药物拆分中应用最为广泛的一种手段。2.2.1手性衍生化试剂(CDR)法CDR法是将药物对映体经手性试剂衍生，生成非对映异构体后，再进行色谱分离测定。此法主要适用于不宜直接拆分的样品，也无须使用价格昂贵的手性柱。常用的衍生化试剂有光学活性氨基酸类、异硫氧酸酯类、蔡类、竣酸衍生物类(如氯甲酸酯类、酸酹类)等。该方法的优点是分离效果好、分离条件简便，一般的非手性柱即可满足要求；缺点是此法对衍生化试剂纯度要求较高，所使用的CDR必须具有足够的光学纯度和稳定性，在衍生化反应和色谱条件下稳定；口衍生化条件复杂，费吋费力，所得单一对映体有吋不易与衍生化试剂分离。但该法仍不失

7、为一种普遍、高效的对映体拆分方法。贾绍栋等⑷以R(-)-4-N,N■二甲基磺酰胺-7-(3-#氧酸毗咯烷)・2,1,3■苯并氧杂咪畔(R(・)・DBD・PyNCS)为手性荧光衍生化试剂，利用RP-HPLC法成功拆分了甲状腺素对映体D,L■四碘甲状腺原氨酸(T4)和L■三碘甲状腺原氨酸(T3),该方法可成功地应用于甲状腺片中T3和T4的含量测定。2.2.2手性流动相添加剂(CMPA)法CMPA法是向流动相中加入手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离子的配位键生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离［5］。按分离机理，主要分为以下几种:①手性配合交换；②

8、蛋白质复合物；③手性离子