浅谈色谱技术在手性药物拆分的应用

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1、浅谈色谱技术在手性药物拆分的应用浅谈色谱技术在手性药物拆分中的应用XXX(XXXXX大学药学院制药工程，江西南昌330013)摘要：手性药物拆分对药物研究有重要意义。近年来，色谱法拆分手性药物发展十分迅速，已成为药学研究热点之一。本文就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。介绍了手性色谱拆分法中的薄层色谱法，气相色谱法，高效液相色谱法,毛细管电泳法，超临界流体色谱法，模拟移动床色谱，及其优缺点。关键词：色谱法；手性药物；拆分；应用手性是一种很普遍的自然现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。据统计，在研发的1200种新药中，冇820种是手性的，占世界新药开

2、发的68%以上⑴。1992年3月美国食品和药品管理局(FDA)发布了手性药物指导原则，该原则要求含手性因素的化合物，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和H本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长⑵。2010年，在医药工业中，化学药销售超过7000亿美元，具有光学活性的手性药物约占全部化学药，规模约3200亿美元具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值⑶。广阔的应用前

3、景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。本文就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。1薄层色谱法仃LC)[4]-[5]TLC法始于20世纪30年代，现已发展了高效TLC法、离心TLC法及梯度展开等技术。由于高效薄层板的理论塔板数高(可达5000),加上现代化的检测手段，使得TLC法拆分对映体成为可能。TLC拆分法可分为手性试剂衍生化法(CDR)、手性流动相添加剂法(CMPA)和手性固定相法(CSP)。目前，可用于TLC拆分的CMPA法主耍有添加手性离子对试剂、添加CD及其衍牛物于展开系统，可用于TLC拆分的CSP有CD、纤维素及其衍牛物、手性氨基

4、酸金属配体交换及手性试剂浸渍性定相。手性药物的TLC拆分法具有操作简便、设备简单、分离效率高、分析速度快、色谱参数易调整等特点，在对映体的分离中具冇实用意义，但由于其灵敏度不高，故目前主要用于定性分析手性药物。2气相色谱法(GC)GC法始于20世纪60年代，通过选择适当的吸附剂作固定相，使之选择性地吸附在外消旋体中的一种异构体，从而达到快速分离手性药物的目的。GC手性固定相按照拆分[6]机制可分为三类：①基于氢键作用的手性固定相，主耍是氨基酸衍生物固定相；②基于配位作用的手性金属配合物固定相；③基于包含作用的环糊精衍生物固定相，这类固定相在GC手性分离研究中发展最快、选择性高，口应用广泛。研

5、究表明，手性固定相与异构体之间的作用有氢键作用、偶极结合作用和三点作用。GC法分离手性药物具有简单快速、灵敏、重复性和精度高的特点，对于可挥发的热稳定手性分子，可表现出明显优势；但同样也存在着一些固有的局限性，如要求被分离的样品具有一定的挥发性和热稳定性，要实现制备比较困难。3高效液相色谱法(HPLC)⑺HPLC法是20世纪70年代后期发展起来的，在手性药物拆分中应用最为广泛，是药物质量控制、立体选择性的药理学和毒理学研究的重要手段。HPLC拆分药物对映体可分为直接法和间接法，前者可分为手性流动相法(CMPA)和手性固定相法(CSP)；后者是对映体混合物用手性试剂作柱前衍生，形成一对非对映体

6、•然后以常规固定相分离，该法亦称作手性衍牛化试剂法(CDR)oCDR法是将不对称中心引入分子内，而CMPA法和CSP法则是将不对称中心引入分子间。3.1直接法3.1.1手性流动相法(CMPA)CMPA法是向流动相中加入手性试剂，在常规的正相或反相非手性柱上进行对映体分离。从而以常规HPLC固定相分离。按分离机理，主要分为以下几种：①手性配合交换；②蛋白质复合物；③手性离子对；④手性包含复合；⑤手性诱导吸附⑺。CMPA法操作简便，分析过程中较少发生消旋化，添加剂选择的范围较宽，纯对映体易从柱后洗脱中回收；缺点是系统平衡时间较长，添加剂消耗较大。3.1.2手性固定相法(CSP)[7]CSP法是由

7、担体键合高光学纯度的手性异构体制作而成。在拆分中CSP直接与对映体相互作用，而其中一个生成具有不稳定的短暂的对映体复合物，造成在色谱柱内保留时间不同，从而达到分离的冃的。冃前主耍有:①Pirkle固定相；②环糊精(CD)类固定相；③纤维素及多糖衍生物手性固定相；④蛋白质键合固定相；⑤冠瞇类固定相等。CSP法使用方便，一般不需耍高光学纯的衍生化试剂，制备分离简便，但通用性差，样品有时须柱前衍牛化。3.2间接法3