水杨酰腙类化合物的合成及其抗菌活性研究

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1、硕士学位论文题目水杨酰腙类化合物的合成及其抗菌活性研究StudyonSynthsisandAntibacterial英文题目ActivityofSalicylylhydrazoneDerivatives姓名叶婷君学号10920065所在学院医学院导师姓名郑锦鸿专业药物化学入学日期2009年9月答辩日期2012年5月学位论文原创性声明本论文是我个人在导师指导下进行的工作研究及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。作者签名：日期：

2、年月日学位论文使用授权声明本人授权汕头大学保存本学位论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅；学校可将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存和汇编论文；学校可以向国家有关部门或机构送交论文并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密的论文，按照保密的有关规定和程序处理。作者签名：导师签名：日期：年月日日期：年月汕头大学医学院硕士研究生学位论文摘要背景和目的：酰腙是一类具有优良生物活性的配体,能与细胞内的金属离子形成稳定的配合物，阻止由金属离子催化的有害的酶促反应，且代谢产物均为无毒或低毒。研究发现这类化合物有抗菌、抗癌、抗病

3、毒、抗炎、抗氧化和抗血小板等多方面活性。金属β-内酰胺酶（MBLs）不能被克拉维酸等常用丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂所抑制，给临床治疗带来很大困难，目前尚无可供临床应用的MBLs抑制剂。随着抗生素的大量使用和滥用，细菌耐药性的问题越来越严峻，开发出有效的金属酶抑制剂迫在眉睫。本实验拟设计合成系列酰腙化合物，测定它们的MBLs活性抑制情况，探讨该类化合物结构和抑制MBLs活性的构效关系，并筛选出活性较好的化合物和抗生素联合用药测试对嗜麦芽窄食单胞菌（SMA）的抑制活性，探讨其协同作用，以期寻找到有效低毒的MBLs抑制剂。方法：（1）水杨酰腙类化合物的合成：水杨酸经酯化合成水杨酸乙酯，接着与水合肼发生

4、肼解反应生成水杨酰肼，最后与醛或酮缩合成水杨酰腙；（2）抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌活性：分别以苯唑西林和头孢噻肟钠作为阳性对照药，用微量肉汤稀释法测得11个化合物的最低抑菌浓度（MIC）；（3）抗嗜麦芽窄食单胞菌(SMA)活性：从SMA提取L1型MBLs，以Nitrocefin作指示剂、Na2EDTA为阳性对照药，测试11个化合物对L1型MBLs的抑制活性；联合用药：挑出活性好的几个化合物，先用微量肉汤法测定它们单用时的MIC，再用棋盘稀释法测试它们与头孢他啶联合用药时对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC，并计算部分抑菌浓度指数（FIC）；（4）抗结核杆菌活性：以SM、RFP、INH和EMB作为阳性对照

5、药，BACTEC法药敏实验。I汕头大学医学院硕士研究生学位论文结果：1（1）合成：合成11个水杨酰腙类化合物，结果经MS、H-NMR、IR确证，其中C、E、F、H和I5个化合物是新化合物，未见文献报道；（2）抗菌：11个化合物对金葡菌标准菌株ATCC25923的MIC值大于64μg/mL，对金葡菌临床菌株的的MIC值大于128μg/mL，对大肠杆菌标准菌株ATCC25922的MIC值大于128μg/mL，对大肠杆菌临床菌株的的MIC值大于128μg/mL；（3）抑酶结果：当浓度为1.5mg/mL时，阳性对照药的抑制率只有9.3%，而A、B、C、E和I的抑制率分别为37.92%、51.96%、3

6、7.92%、53.95%和44.24%。联合用药结果：B或I单用时的MIC值都是128μg/mL，32μg/mL的化合物B或I使嗜麦芽窄食单胞菌对头孢他啶的敏感性增高，FIC指数在0.312~0.375之间，与头孢他啶有协同抗菌作用。（4）抗结核：化合物A和K对结核分支杆菌标准株H37RvATCC27294的MIC值为25μg/mL。结论：（1）合成：成功合成11个水杨酰腙类化合物，其中5个是新化合物；（2）抗菌：11个化合物对金葡菌和大肠杆菌基本没有抑制活性；（3）抑酶：化合物B、E和I的抑酶活性最好，比Na2EDTA抑制活性强。化合物B和I与头孢他啶联用有协同作用，能显著降低头孢他啶的MI

7、C；（4）抗结核：化合物A和K有一定的抗结核杆菌活性。关键词：水杨酰腙；合成；金属β-内酰胺酶抑制剂；抗菌活性II汕头大学医学院硕士研究生学位论文AbstractBackgroudandObjective:Acylhydrazoneschiffbasecompoundisatypeofpharmaceuticalligandwithgoodbiologicalactivity,formingast