罗氟司特与其杂质的合成工艺分析

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1、罗氟司特及其杂质的合成工艺研究StudiesontheSynthesisofRoflumilastandItsImpurities学科专业：药学硕士（专业）研究生：张含康指导教师：王东华副教授天津大学药物科学与技术学院二零一五年五月万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明

2、并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月万方数据摘要慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，该疾病作为一种严重的肺部疾病，正在逐渐成为一个全

3、球性的公共健康问题。并且预计到2030年，慢性阻塞性肺病的排名将跃升到第三位。现代药理学疗法在治疗慢性阻塞性肺病上有一定的局限性，尤其是在减轻疾病进行性加重方面。以磷酸二酯酶作为一种新型作用靶点的第二代选择性磷酸二酯酶4抑制剂正逐渐引起大家的关注。而罗氟司特作为唯一上市的磷酸二酯酶4抑制剂，日趋成为竞相仿制的焦点。本文在传统的四种合成路径的基础上，筛选出一条合成罗氟司特的简便方法。在合成路线的优化过程中，前后共对七种杂质化合物进行了合成，并以此对其结构进行了高效液相色谱、红外吸收光谱、紫外吸收光谱、氢核磁共振波谱、碳核磁共振波谱

4、以及质谱等表征。同时，本文还对七种杂质的来源进行了详尽的分析，并以杂质含量降至最低为准线对工艺进行了系统优化。最终，在所合成的罗氟司特产品中，罗氟司特的含量大于99.96%，其中两种杂质的单个杂质含量（0.01%和0.02%）降至0.1%以下，总杂质含量（0.04%）在0.3%以下。符合国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》。并且，作为国家3.1类新药的罗氟司特片剂，其制备工艺通过天津新药审评中心的审批。关键词：慢性阻塞性肺病；磷酸二酯酶4抑制剂；新药；罗氟司特；杂质万方数据ABSTRACTChronic

5、obstructivepulmonarydiseaseisakindofcharacteristicofairflowobstructioninchronicbronchitisandemphysema,asakindofseverelungdisease,thediseaseisgraduallybecomingaglobalpublichealthproblem.Itisprojectedthatby2030chronicobstructivepulmonarydiseasewillrankjumptothethirdlea

6、dingcauseofdeath.Modernpharmacologytherapyinthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydiseasehascertainlimitations,especiallyintheareaofreducethediseaseprogressivestrengthening.Roflumilast,asanewtypeoftargetsofthesecondgenerationofselectivephosphodiesterase4inhibitors

7、,isgraduallycometotheattentionofresearchers.Meanwhile,roflumilast,astheonlylistedphosphodiesterase4inhibitor,graduallybecomethefocusofcompetitiontogeneric.Inthispaper,onthebasisofthetraditionalfoursyntheticroutes,weselectedasimplemethodofsynthesisofRoflumilast.Intheo

8、ptimizationprocessofsyntheticroute,wefoundsevenkindsofimpurityies,andtheirstructureswereconfirmedbyhighperformanceliquidchromatogra