应激--糖皮质激素--脂氧素a4轴介导自然流产及其作用机制的研究

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1、温州医学院博士学位论文应激--糖皮质激素--脂氧素A4轴介导自然流产及其作用机制的研究姓名：许张晔申请学位级别：博士专业：妇产科学指导教师：黄引平2012-05-21温州医学院博士学位论文应激一糖皮质激素一脂氧素M轴介导自然流产及其作用机制的研究中文摘要目的：自然流产是妊娠最常见并发症，涉及多种可能的病因，但其发生的分子机制仍是雾里看花。妊娠是炎症介导的过程，成功的妊娠依赖于母胎界面的抗炎因子和促炎因子微环境的平衡。妊娠炎性微环境稳态一旦打破，可能促发自然流产。脂氧素A4是调节炎症反应的“刹车信号

2、"和维持机体内环境的稳定的重要介质。本课题提出自然流产发生的“应激．糖皮质激素．脂氧素A4轴”的分子机制和脂氧素A4可能是治疗自然流产的潜在策略，为早期自然流产发病机制的研究开拓新视野，为自然流产防治策略的制定提供新思路和理论依据。方：法：从临床和动物实验两方面论证自然流产发生的“应激一糖皮质激素一脂氧素A4轴”的分子机制的假说收集正常妊娠和自然流产妇女血液和绒毛组织，酶联免疫吸附试验检测脂氧素A4和糖皮质激素水平；RT-PCR、实时聚合酶链反应、免疫组化检测5．脂加氧酶、12一脂加氧酶、15一脂

3、加氧酶、1113．羟甾脱氢酶1／1113．羟甾脱氢酶2及炎症相关因子的mRNA和蛋白水平，从临床方面探讨“应激．糖皮质激素．脂氧素A4轴”诱导自然流产的作用及机制。构建各种应激诱导自然流产及脂氧素A4治疗自然流产的小鼠模型，酶联免疫吸附试验检测脂氧素A4和炎症相关因子；时聚合酶链反应、免疫组化检测5．脂加氧酶、12．脂加氧酶、15一脂加氧酶、11D．羟甾脱氢酶1／1113一羟甾脱氢酶2及炎症相关因子的mRNA和蛋白水平；肥大细胞染色并定量；芝加哥天蓝染色观察子宫内膜血管通透性；从动物方面论证自然流

4、产发生的“应激一糖皮质激素-脂氧素A4轴”的分子机制的假说。温州医学院博士学位论文结果：1．自然流产妇女和LPS诱导的小鼠自然流产均出现脂氧素A4及其合成酶表达下降：自然流产妇女血清和绒毛组织脂氧素A4水平显著低于正常妊娠妇女(P<0．001)，绒毛组织12．LO，15．LO表达明显下降；LPS诱导的小鼠自然流产血清脂氧素A4水平显著低于正常妊娠小鼠(P<0．01)，胎盘组织12．LO，15．LO表达也明显下降。2．脂氧素A4保护LPS诱发的小鼠自然流产：LPS诱导小鼠自然流产后给予脂氧素A4治疗

5、，很好地维持孕鼠体重增长，挽救了LPS导致的胚胎吸收，显著增加能存活的胚胎种植数目(P

6、，上调IL一10)和抑制妊娠局部肥大细胞迁移而保持妊娠炎性微环境的动态平衡。5．糖皮质激素介导脂氧素A4水平下降：不同浓度地塞米松作用孕鼠，低浓度(0．5mg／kg)短时间使用对小鼠妊娠无影响，随着浓度的增加，地塞米松诱发小鼠自然流产，并且出现脂氧素A4和其合成酶5-LO，12一LO，15．LO表达下降。6．自然流产时糖皮质激素活性通过1113．HSDl／1113．HSD2途径调节：正常妊娠和自然流产妇女血清糖皮质激素水平比较，无显著性差异(尸>0．05)，但是各种应激(细菌感染、病毒、缺氧)诱发

7、的小鼠自然流产和人类自然流产与正常妊娠比较，均出现胎盘11[3-HSD2表达急剧下降，而1113一HSDl表达无影响，因此通过降调胎盘11p-HSD2表达，增强妊娠局部糖皮质激素活性，放大其效应。4温州医学院博士学位论文结论：我们提出自然流产发生的“应激．糖皮质激素．脂氧素A4轴”的分子机N-受精卵着床后，各种内在或外在的应激超过阈值，降调胎盘11B．羟甾脱氢酶2表达，增强妊娠局部糖皮质激素的活性，糖皮质激素活性增强导致脂氧素A4生成障碍，即炎症“刹车”系统发生故障，干扰正常妊娠炎症微环境，妊娠的

8、促炎因子和抗炎因子微环境失衡，促发自然流产。关键词：自然流产；1113一羟甾脱氢酶111113-羟甾脱氢酶2；糖皮质激素；脂氧素A4；炎症温州医学院博士学位论文Spontaneousmiscarriageisexplainedbystress／glucocoticoid／lipoxinA4axisAbstractobjectiveSpontaneousmiscarriageisoneofthemostcommoncomplicationsofpregnancy．Despitevar