油酰乙醇胺对血管紧张素ⅱ诱导的血管平滑肌细胞的增殖的影响

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1、厦门大学硕士学位论文油酰乙醇胺对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞的增殖的影响姓名：张乐申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：金鑫2012摘要研究背景：动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是以免疫活动为特征的慢性炎症疾病，其易发生斑块破裂和血栓形成，引起一系列心血管事件，严重危害人类健康。血管内多种细胞如血管内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞及平滑肌细胞都参与AS的发生发展过程，血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移是血管再狭窄和动脉粥样硬化发展形成过程中的重要部分。PPAR．a与动脉粥样硬化的发生发展紧密相连，不仅是由于它跟脂质代谢，糖类代谢密切相关，而且还由于其

2、抗炎和抗增殖作用。油酰乙醇胺(OEA)是一种天然的脂肪酸乙醇胺，已有研究表明，OEA是PPAR．Q的一个高亲和天然配体。实验发现，OEA可以通过激活PPAR—Q受体从而发挥降血糖血脂、血管内皮的保护、脑缺血的保护和抗炎性等多种作用，但是对细胞增殖方而作用，尚未见报道。目的：本论文的目的在于探讨油酰乙醇胺对血管紧张素II(AngII)刺激大鼠主动脉血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的抑制作用以及对p38MAPK信号通路的影响，为阐明PPAR-Q在动脉粥样硬化中作用提供理论依据。方法：分离大鼠胸主动脉，组织贴块法培养vSMCs，AngII刺激VSMCs建立细胞增殖模型，不同浓度OEA

3、(5，10，20“mol／L)和非诺贝特(100pmol／L)作用后，用溴脱氧核苷尿嘧啶(BrdU)掺入的方法检测细胞增殖活性；流式细胞术检测细胞周期变化；蛋白免疫印迹法(Westemblotting)检测对PPAR-Q、p—p38和p38蛋白表达的影响。为了研究OEA的抑制增殖作用机理，给与p38MAPK选择性阻断剂SB202190后，观察OEA抗增殖和对p38MAPK通路影响作用。结果：与AngII组比较，随着OEA浓度升高，VSMCs的增殖受到抑制、Go／Gl期比例显著升高，G2M期比例显著降低，且p-p38蛋白的表达量降低并呈浓度依赖关系(尸

4、且OEA在上调PPAR—a表达的同时能够抑制p38MAPK的磷酸化表达。加入p38MAPK选择性阻断剂，AngII诱导的VSMCs增殖和p—p38表达下降，给与OEA后抑制作用更加显著。结论：OEA对VSMCs的增殖有抑制作用，其机制可能是抑制了p38MAPK信号通路，这可能是PPAR．a激动剂发油酰乙醇胺对血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响挥抗血管增殖、延缓动脉粥样硬化进程作用的机制之一。关键词：油酰乙醇胺平滑肌细胞增殖p38MAPKⅡAbstractBackground：Atherosclerosis(AS)isafeatureofimmuneactiVities

5、chronicinnammatoqdisease．It’seasytooccurplaquempturedandthronIbosis．1tcancausease—esofcardioVasculareVentsandbese—ousharmtohumanhealth．、厂arietyofcellsinthebloodVesselssuchasVascularendothelialcells，macmphages，monocytesandsmoothmusclecellsareaninV01VedinthedeVelopmentprocessOfatherosclerosish

6、appened．Vascularsm00thmusclecells(VSMCs)proliferationandmigrationisavascularrestenosisandatherosclerosisf．omedanimportantpartinthedeVelopmentprocess．PPARalphaandatllerosclerosisdeVelopmentaIldoccurrenceofcloselylinked，notonlybecauseitwitlllipidmetabolism，carbohydratemetabolismcloselyrelated，

7、butalsobecauseofitsanti—inflaII瑚atoD，andantiprolif．eratiVerole．OleoylethanolaIIlide(OEA)，anaturallyoccurringlipidthatbindswithhi曲a伍nitytothePPAR-Q，seVersasanendogenousagonistofPPAR-a．ExperimentshaVefoulldthatOEAbyactiVatingPPARalphareceptorStoplaym