第十七章 肿瘤的生化基础

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1、第十七章肿瘤的生化基础第一节概述生物化学护理学专业本科教材1911年，PeytonRous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。产生“肿瘤源于体细胞基因改变”的概念。1947年，CharlotteAuerbach和J.M.Robson证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。1979年发现了第一个细胞癌基因。癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病（geneticdisease）”。肿瘤分子研究史:生物

2、化学护理学专业本科教材促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素生物化学护理学专业本科教材癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物生物化学护理学专业本科教材第二节癌基因Oncogenes生物化学护理学专业本科教材癌基因(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。对人、动物有感染性。DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-onc）的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括D

3、NA肿瘤病毒及RNA肿瘤病毒。致癌的病毒有DNA病毒和RNA病毒肿瘤病毒的特点：生物化学护理学专业本科教材（一）病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。一、病毒癌基因和细胞癌基因（二）细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。生物化学护理学专业本科教材调节和启动转录LTRgagpolenvsrc

4、LTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构生物化学护理学专业本科教材病毒癌基因（V-onc）与细胞癌基因差别只是V-onc无内含子，而C-onc常有内含子。有时一些V-onc序列与C-onc比较，常有碱基替代，缺失。正因为序列有同源性，一旦V-onc整合至细胞基因后，不需激活便可产生细胞转化作用。许多病毒癌基因与细胞癌基因序列同源如Rous肉瘤病毒的癌基因v-src编码p60src，具有TPK活性。生物化学护理学专业本科教材生物化学护理学

5、专业本科教材V-onc的形成示意图细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。生物化学护理学专业本科教材细胞癌基因的分类及其产物根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：1src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——p213.myc家族——核内DNA结合蛋白4.sis家族——p28(类人血小板源生长因子)5.erb家族——生长因子、蛋白激酶类6.myb家族——核内转录因子生物化学护理学专业本科教材细胞癌基因产物及其功能c-sisEGF受体

6、基因ras基因家族H-rasK-rasN-rasc-srcc-myc血小板源生长因子（PDGF）β链。PDGF调节靶细胞正常生长与增生。相应的v-sis发现于猴肉瘤病毒中，产生p28sis蛋白，能使靶细胞过度增生EGF受体与EGF结合后转导细胞增生信号。相应的病毒癌基因v-erbB的产物为gp65erbB，缺失配体结合域，不需与EGF结合就可转导细胞增生信号产物Ras蛋白属于小G蛋白，与GTP结合后有活性，能转导细胞生长增生信号。突变的Ras蛋白不具有GTPase活性，结合GTP后持续活化产物为60kD的胞质酪氨酸蛋

7、白激酶，转导细胞生长与增生信号，v-src产物能使细胞转化产物为49kD的核内转录因子，与Max蛋白形成异二聚体，与特异的顺式作用元件结合，活化靶基因转录二、细胞癌基因产物的功能生物化学护理学专业本科教材癌基因与生长因子信号的转导生物化学护理学专业本科教材（一）获得启动子与增强子（二）基因易位（三）原癌基因扩增（四）点突变（五）DNA重排出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物三、原癌基因激活的机制癌基因被激活的结果生物化学护理学专业本科教材第三节抑癌基因tumorsuppressorgene

8、生物化学护理学专业本科教材抑癌基因(tumorsuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。一、抑癌基因的概念生物化学护理学专业本科教材细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞生物化学护理学专业本科教材