细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的分子对接和定量构效关系研究

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1、同济大学硕士学位论文细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的分子对接和定量构效关系研究姓名：喻红霞申请学位级别：硕士专业：分析化学指导教师：李通化20040228摘要计算机辅助药物殴训(Computer-aidedDrugDesign，CADD)足一门新兴的边缘学科，它以计算机为∽l，充分利川已有的有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟，计算和预测，米指导币¨辅助新型药物分子的殴计和发现，以避免盲目，缩短药物开发的周期。计算机辅助药物设计一般可分为两类：基丁受体的药物设计，义称基_卜结构的药物没计(Structu

2、re-basedDrugDesign，SBDD)和基丁f配体的药物设计(Ligand—basedDrugDesign，LBDD)。随着x一射线衍射以及核磁共振等技术的发展，越来越多的生物人分子的二维结构被测出米，基J‘受体结构的曲物改计也就更具现实意义，近年米不乏成功的例子。基于受体二维结构的约物设汁方法包括令新药物设计(Denovodrugdesign)}11分子对接法(Docking)。分子对接法将小分子雕体置J‘受体的活性值点处，并寻找其合理的取向利构象，使得配体(Ligand)与受体(Receptor)的

3、形!伏利相互作删达到最佳匹配。在曲物设计中，分子对接法主要是用来从小分f数据库里搜寻与受体生物丈分子有较好亲年【I力的小分予，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。基r罔已体的药物设计是建立存药物小分子构效关系基础上的药物设计，是。种常规的约物辅助设计方法。人多数药物作用的受体生物人分子的三维结构现在还不清楚，在这种情况r．一般以小分子的结构秆l活性为基础，对一系列化台物进行定撮构效关系(QuantitativeStructure．AclivilyRelationship，QSAR)}IJZ维定苗构效天系(3D—

4、QSAR)研究，得到预测能力较皿的QSAR／31)．QSAR模掣，_L}j它米对没计化台物的活性进行预测。本文将分f对拨干¨QSAR这两种药物设计的基本方法和手段同时虑J}j在细胞周期蛋向依赖性激酶2(Cyclin—dependentKinase2，CDK2)抑制荆的研究上。CDK在细胞周期的调控中起着重要的作川：其一pCDK2调节细胞周期s期染色体DNA的复制，冈此CDK2的抑制剂是一些细胞异常增殖的疾病，如癌症，阿耳淡海默氏病的潜在曲物。本文从大量文献中搜集干¨整理了包含有分子结构和生物活性数据的四套CDK2

5、抑制剂数据集，并从PDB(ProteinDataBank)库获取了CDK2的二维结构，以此作为研究的对象。1)分子对接：本文比较了AutoDock羽1TPSODock两种分子对按方法。AutoDock是由Scripps研究所Olsen小细开发的分子对接程序：在AutoDock基础上，本课题组开发了TPSODock，它L叟进，AutoDock的搜索算法，采JfjNGA—TS与TPSO的优化组台进行搜索。CDK2‘o其抑制剂的分子对接显示：TPSODock的对接结果比AutoDock稍好一些，66％计扦得到更低的分f

6、列接白南结合能，对接能晕与pIC50的相关系数也稍高。本文还进一步分析了分子对接揭月i的结构信息，给山了受体和药物之间的结合模式。2)QSAR：QSAR问题的核心是建立一个线性或1F线性同p1模科将再种电子的、耸测摘要的、计算的、拓扑的分子描述符作为自变量间应变量活性联系起来，即Y=F(x)。我们认为其关键阅题有二个：1)X子集中影响Y的燮量的选择；2)x与Y关袭表达式的选择；3)表达式参数的确定。本文鬟点讨论了变量选择和回归模壁。对予变量选择，本文囊现了凡种变量选样的策略，并比较分析了它们的结果；对于回归模型，

7、除了直接用PLS建模，本文还{l入了GAGP-PLS菲线鳇建模壤论同时瓣决函数表达式霸参数倍诗离题，荠瓣结果逡符了比较分析。本文所稻盼QSAR参数全部通过骥论计算获得，哭采用Jollifiel、Jotliffe2、Krzanowski1、Krzanowski2、SPP、GA—PLS六种变擞选择的方法，其中前四种算法为作者编写，SPP算法为本谖霹缀编写，GA—PLS冀法舞R+Leardi撵供。Jolliffe算法燕基于PCA的变量选择方法，根据载荷来判定变量的藏要性：Krzanowski算法引入了统计理论上的Pro

8、crustes分橱，钛整巾数攒躲全局逡发，傻选取豹子数据集麴维梅尽霹裁与甄数据集穗戗，尽可能保留更多的信息；SPP算法是一种适成高维数据，尤其是非正态、非线性商维数据的一秘痘发性数据分糈方法，强衡量数据分布偏离正态分布程度瓣螭作置般影指括；GA．PLS是一种仝局搜索的优化方法．以交叉验诚的解释方差作为适应度。从结果来看，一般GA—PLS>Krzanowski>Jollif