同型半胱氨酸与脑卒中-综述

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1、同型半胱氨酸与脑卒中关系的综述指导教师：王拥军教授04级研究主：顾雪村同型半胱氨酸(Homocysteine;Hcy)又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸的中间代谢产物。最近二十年我们已经知道，高Hey血症在动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病如脑血管病、冠心病和静脉血栓等的发病机制中起重要作用，已被认为是独立的危险因素之一。但是，高同型半胱氨酸是引起心脑血管的原因还是其结果目前仍然还不清楚。在饮食中加入叶酸、维生素B12能够有效的降低Hey,但是，是否能有效的改善临床结果，目前仍然还不能确定；现在正关注几个正在进行的临床试验。本文将对近年来所发表的有关同型半胱氨酸的生成及代谢、作用机制、

2、与脑卒中的关系以及临床的研究结果作一综述。1、Hey的生成及代谢：(1)生成：蛋氨酸是一种含硫的必需氨基酸，每日食物中含蛋氨酸l~2go成人每日所需蛋氨酸量为0.9go蛋氨酸在三磷酸腺昔(ATP)参与下先形成S・腺昔蛋氨酸。S■腺昔蛋氨酸在甲基转移酶作用下变成S-腺莒同型半胱氨酸。后者脱去腺营叩变成同型半胱氨酸。这个过程需要腺昔酸酶水解反应，在细胞内蛋氨酸脱甲基生成同型半胱氨酸。代谢：Hey的代谢在体内有三种途径：(1)：再甲基化途径：约有50%同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅助因子，以N5—甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸，这一反应中的甲基供体

3、（N5—甲基四氢叶酸）是由N5,10—亚屮基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用于N5,10—亚甲基四氢叶酸形成的；此过程需要四氢叶酸、维生素B12为辅助因子;Hey再甲基化的替代途径在肝细胞内进行（2）：转硫途径：约有50%同型半胱氨酸在转硫途径下，继续降解，与丝氨酸合成胱硫醸，然后，进一步在丫一胱硫醸酶的催化作用下不可逆生成半胱氨酸和Q—酮丁酸，此过程需要胱硫MB—合成酶参与，磷酸毗哆醇（活性VitB6）参与；（3）：直接释放入细胞外液。它与细胞内蛋氨酸浓度有关。药理学和组织发半学的研究表明，在蛋氨酸浓度低时，细胞释放Hey受蛋氨酸合成酶活性的影响；在蛋氨酸高浓度时，胱硫醞卩合成酶影响H

4、ey的排出；细胞外液的tHey水平代表着细胞内Hey的代谢状况。2：影响Hey水平的因素：高Hey血症可以由于基因的缺陷，营养因素，肝肾功能异常，甲状腺功能低下，某些药物而引起。正常情况下，血浆同型半胱氨酸的含量甚微，过去曾一度认为血浆内不含同型半胱氨酸，如果细胞内Hey发生障碍，同型半胱氨酸水平会增高。根据同型半胱氨酸的浓度分为:①重度：＞100umol/L；此种情况是由于先天性蛋氨酸代谢异常所致,有很高的心脑血管疾病的发纶率。此种情况已被认识三十年。大多数重度高Hey血症是由于胱硫醯B合成酶的缺陷引起，它还可引起骨骼的变形，智力障碍等其它症状。不治疗的病人，在30岁以前大约50%的机

5、率发生心肌梗死，卒中，静脉血栓;被称为遗传性高Hey血症。（2）②中度增高31-100umol/L；此种情况可由于中度缺乏维生素B12、重度缺乏叶酸或肾功能衰竭。（3）③轻度增高:16-30Hmol/L；在一般人群中，尤其是老年人中很常见。肾功能异常或轻、中度缺乏叶酸、维生素B12、某些疾病、药物都可引起。严重硬皮病患者可出现血浆Hey浓度增高，其原因与叶酸缺乏有关。淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢瘤、胰腺癌等患者可见到血浆Hey浓度增高，可能与恶性细胞蛋氨酸代谢障碍有关，血浆Hey也受…些药物作用的影响。氨甲喋吟可使5-甲基四氢叶酸浓度降低，使蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮可使依赖维生

6、素B】2的蛋氨酸合成酶失活；卡马西平、苯妥英钠干扰叶酸代谢；阿扎立平（抗硬皮病药）可抑制胱硫醸酶活性，抵抗维生素B6。上述药物均有升高Hey的作用。（4）在美国、加拿大，由于谷物中已加入叶酸，故叶酸缺乏不再是引起高Hey血症的原因。轻度增高的Hey还可由基因因素而引起，包括二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的C677T突变（5）,胱硫醞B合成酶的基因的突变（6）,蛋氨酸合成酶（MS）基因的突变。（7）MTIIFR基因的C677T突变，即第677位点上的胞卩密噪被胸腺喘喘代替，造成氨基酸222的丙氨酸改变为绷氨酸，使得变异的酶活性降低，可引起Hey水平升高。事实上，携带V222等位基因

7、的纯合型的个体，Hey水平要比其它基因型的个体高出l・6nM/ml,且这种不耐热的改变在叶酸缺乏的个体更为显箸。（5）蛋氨酸合成酶（MS）基因的突变：D919G在一般人群中很常见，它可以引起Hey轻度增高。携带G919等位基因型的个体，Hey水平要比其它基因型的个体低出o.6nM/mlo（7）同样，在胱硫醸B合成酶（CBS）基因突变的个体中，携带68bp等位基因的个体，Hey水平要比缺乏68bp等位基因的个体平均低出0・8nM/ni