广藿香醇固体分散体滴丸的制备及其抗急性肺损伤作用的研究

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1、广州中医药大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名日期：≯口厂(屏<月毛日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广州中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权广州中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检

2、索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名像铭删：一论文导日期：7蝣臼6日师签名始乡摘要IIIIIIIIIIIIIUlIIIY2623415第一部分广藿香醇固体分散体滴丸的制备目的：广藿香醇是从广藿香中提取分离的脂溶性三环倍半萜类化合物，水溶性差，服用后不能在胃肠道中完全溶解被机体充分吸收，而且溶解后极易发生再沉淀而结晶析出，从而导致了生物利用度差，影响药物的进一步开发及未来的临床运用。本文研究以泊洛沙姆为载体制备广藿香醇固体分散体滴丸，以期提高广藿香醇的溶出速率和溶解度。方法：以泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、以及它们的联

3、合为载体，制备广藿香香醇固体分散体滴丸，并研究载体对广1藿香醇溶出速率的影响。建立一个简单、精确，适合挥发性药物的体外溶出度测定方法。采用差示扫描热分析(DSC)和红外光谱测定法(FTIR)研究广藿香醇固体分散体滴丸的特征。结果：(1)所得的广藿香醇固体分散体滴丸表面光滑，圆整度好。(2)不同处方的广藿香醇固体分散体滴丸的崩解时间均在8～96分钟。泊洛沙姆188可显著减少广藿香醇／泊洛沙姆407二元固体分散体滴丸的崩解时间。(3)开放的体外溶出度试验方法所测得的广藿香醇溶出度结果低于密闭系统所测得的结果，差异有统计学意义。(4)广藿香醇的溶出速率低，180min时仅有5％的药物溶出。

4、然而，在广藿香醇／泊洛沙姆二元固体分散体滴丸中，广藿香醇的溶出速率提高了约16倍。(5)以泊洛沙姆407为载体制备的广藿香醇二元固体分散体中加入泊洛沙姆188后，提高了其溶出速率。(6)溶出度试验时，在30min内，广藿香醇在三元固体分散体滴丸中的溶出速率与泊洛沙姆188的量成正相关。在30min后，随着泊洛沙姆188用量的增加，广藿香醇的溶出速率反而降低了。可能由于泊洛沙姆188具有两亲性的结构，在水溶液中，当浓度高于临界胶束浓度时，形成胶束，药物被增溶在胶束内部，因而阻碍了药物的溶出。(7)广藿香醇、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的熔点分别为54．37"C，50．86*C和54．

5、30。C。对于广藿香醇固体分散体滴丸，随着广藿香醇含量的增加，吸热峰先向温度低的方向移动，然后再向温度高的方向移动。而不同比例的广藿香醇与泊洛沙姆的物理混合物，其吸热峰几乎不变。以泊洛沙姆为载体的广藿香醇固体分散体滴丸各组分的熔点均低于其纯组分的熔点。表明广藿香醇与泊洛沙姆载体形成了低共熔物。(8)固体分散体滴丸和物理混合物的红外光谱均在很大程度上类似于单个组分的加成光谱，除了广藿香醇和泊洛沙姆的特征吸收峰外，没有新的吸收峰产生。结果提示广藿香醇与泊洛沙姆之问没有发生化学反应。结论：泊洛沙姆188和泊洛沙姆407均可作为制备广藿香醇固体分散体滴丸的载体。以泊洛沙姆188或泊洛沙姆40

6、7为载体制备的二元广藿香醇固体分散体滴丸均能显著提高广藿香醇的溶出度，其中泊洛沙姆188可以更好地增加广藿香醇的溶出速率，而泊洛沙姆407具有更好的增溶效果。与泊洛沙姆407二元固体分散体滴丸相比，加入泊洛沙姆188，可进一步提高广藿香醇的溶出速率。此外，本研究所建立的广藿香醇固体分散体滴丸的制备方法易于实现工业化生产。所建立的体外溶出度试验方法简单、准确，适合挥发性药物溶出度的研究。关键词：广藿香醇；固体分散体；滴丸；溶出度第二部分广藿香醇抗急性肺损伤作用目的：广藿香醇是广藿香中的主要有效成分，课题组前期研究发现广藿香醇具有抗炎、抗流感病毒作用。此外，广藿香醇可降低细胞内活性氧，对

7、氨基酸片段AD25～35所致的神经毒性具有抑制作用。然而，广藿香醇对脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤是否具有保护作用仍有待研究。因此，本部分实验探讨广藿香醇抗小鼠急性肺损伤的作用及其作用机制，以期为治疗急性肺损伤药物研发提供依据。方法：计算肺湿／干重比值；在光学显微镜下观察肺组织病理学形态改变；考马斯亮蓝法测定肺泡灌洗液(BALF)中总蛋白浓度；ELISA法测定BALF中TNF—a和IL一6浓度；髓过氧化物酶(MPO)、超氧化物歧化酶的活·I生(SOD)、谷胱甘