lxrα参和insig―srebp―scap途径调节脂质代谢机制

《lxrα参和insig―srebp―scap途径调节脂质代谢机制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、LXRa参和Insig-Srebp-Scap途径调节脂质代谢机制【摘要】脂质的内稳态的平衡机制是复杂的，LXRa、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）、Insig-Srebp-Scap途径以及胆固醇自我调节反馈等多种机制均参与到脂质的内在平衡过程中。在高浓度胆固醇的环境下，通过胆固醇负反馈的调整HMG-CoA还原酶和Insig-Srebp-Scap途径来抑制胆固醇的生成，与此同时，高浓度胆固醇通过LXRa/RXR激活SREBP-lc上调多种参与脂肪酸合成的酶的转录，从而均衡的调整多种脂质水平的上升。而在低浓度胆固醇的环境下，通过In

2、sig-Srebp-Scap途径增加HMG-CoA还原酶的生成，并使胆固醇的量维持在机体需求的水平上。机体通过以上机制体现了维持脂质内稳态的平衡能力。【关键词】Insig-Srebp-Scap途径；固醇调节元件结合蛋白；胆固醇自反馈调节；HMG-CoA还原酶【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）11-12-03LXRa在脂代谢中处于核心调控基因的位置，参与脂质的外流与合成的调节，其中，LXRa通过INSIG-SCAP-SREBP途径形成重要的维持细胞内脂质稳态合成和调控机制，它与胆固醇负反

3、馈的调整HMG-CoA还原酶形成复杂的脂质（胆固醇、甘油三酯)内稳态的平衡体系。1LXRa概述肝核受体(liverXreceptors,LXRs)在脂代谢中起到重要的调节作用。LXR家族包括2个亚型:LXRa和LXRB,LXRa主要在与脂代谢有关的组织表达，如肝脏、小肠、肾脏、脾脏、脂肪组织、巨噬细胞等。LXRa主要通过与类视黄醇X受体(retinoidXreceptors,RXRs)形成异源二聚体调控靶基因的转录。LXR/RXR异源二聚体与转录共激活因子结合，然后与靶基因上特异的DNA元件(liverXreceptorrespo

4、nsiveelement,LXRE)重复序列结合。LXR/RXR与配体结合可以改变LXR/RXR异源二聚体的结构，导致辅阻遏物(corepressor)的去除，同时促进辅活化子(coactivator)与之相互作用，从而调节靶基因在转录水平上的表达［1］。2Insig-Srebp-Scap途径概述2.llnsig的概述：哺乳动物的Insigs(insulin-inducedgenes,Insigs,一种蛋白质内质网膜固有蛋白)包括两个异构体，Insig-1和Insig-2O人的Insig-1由277个氨基酸残基组成，Insig-2

5、包含225个氨基酸残基，缺少InsigT氨基末端的50个氨基酸残基，这种结构的差别在不同种属间是高度保守的。两种分子都是通过6个跨膜螺旋结构镶嵌到内质网膜上的。他们编码的蛋白有59%的同源性。分别位于Insig-1和Insig-2第205和149位点的天冬氨酸残基对于Insig同SCAP和B-餐基-B-甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA还原酶)的作用是必须的oInsig-1与Insig-2的功能是有一些区别的oInsig-1和Insig-2都可以使SCAP-SREBP复合体滞留在内质网膜上，也都可以激活固醇依赖的HMG-CoA还

6、原酶降解。但是他们转录调节的机制是不同的，Insig-1的表达受核SREBPs的正调节，而Insig-2的表达受胰岛素的负调节。Insig-2只有在固醇存在的条件下才能发挥作用，没有固醇的环境中即使其表达水平再高也不能将SREBP/SCAP复合体滞留在内质网膜上。当细胞在对固醇供需发生较大变化时，Insig-1和Insig-2共同作用，对SREBP合成和成熟进行精细的调节。二者的另一个区别是Insig-1的转变比Insig-2要快得多，Insig-1和Insig-2这种降解速率上的差别与其所含的氨基酸残基不同有关，研究发现,Ins

7、ig-1的Ser-149促进其降解，而Insig-2的Ser-106和Glu-214可增强泛素化Insig-2的稳定性。2.2SREBP概述：固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是1993年在培养的人Hela细胞核提取物中分离出来的，属核转录因子家族。目前已经有3种SREBP,即：SREBP-1a,SREBP-lc和SREBP-2[2],它们调节血浆中脂蛋白的生成并将脂蛋白释放入胆汁。其中SREBP-la、SREBP-lc是由同一基因SREBP-1编码，由不同的转录起始点生成两个不同的单体［3］。SREBP-1a过量表达主要是是促

8、进脂肪酸的大量合成，其次是胆固醇的合成；SREBP-lc在甘油三酯和磷脂形成中起关键作用；而SREBP-2主要是促进胆固醇的合成。在所有生长活跃的培养细胞中以SREBP-1a和SREBP-2占优势，绝大多数动物组织中则以SREBP-lc和SREBP