肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗_缪明永

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1、·77·肿瘤代谢与营养电子杂志2016年6月第3卷第2期ElectronJMetabNutrCancer，Jun.2016，Vol.3，No.2DOI：10.16689/j.cnki.cn11-9349/r.2016.02.003·专家论坛·肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗121缪明永，石汉平（中国人民解放军第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室，上海200433；2中国科学院北京转化医学研究院/航空总医院肿瘤医学中心/普外科，北京100012）脂类是三大营养素之一，除了与能量供应和储信号明显发生了改变，其中最重要的代谢改变之一存密切相关外，还有两个方面作用：①是细胞的主就

2、是肿瘤细胞脂肪酸从头合成大大增强。脂类合成要构件分子。磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂等）和胆固信号涉及了脂肪酸合成信号和甲羟戊酸信号，后者醇是细胞膜的主要成分，脂类代谢改变会直接影响导致了胆固醇和类异戊二烯合成。脂肪酸从头合成细胞膜合成和细胞增殖；②是细胞生命活动中的重的重要构件分子是乙酰CoA，其主要来源有两个要活性分子。多种脂类分子及其代谢中间物可参与途径：其一，主要来自三羧酸循环的柠檬酸，柠檬细胞信号转导、炎症和血管调节等，并与细胞增殖、酸出线粒体进入胞质后在柠檬酸裂解酶催化下裂解细胞黏附和运动等密切相关。因此，脂类代谢异常为乙酰CoA和草酰乙酸。而柠檬酸有两个主要来不仅与心血管疾病

3、发生密切相关，而且与肿瘤发生、源，分别是葡萄糖和谷氨酰胺，因此肿瘤细胞对发展、侵袭和转移等密切相关。肿瘤脂类异常代谢于葡萄糖和谷氨酰胺消耗非常大，而且两者是相[2]是改变肿瘤代谢，也称肿瘤代谢重编程（metabolism互促进肿瘤细胞摄取。其二，肿瘤细胞直接从reprogramming）的重要组成部分。肿瘤细胞脂类代胞外摄取乙酸并在乙酰CoA合成酶催化生成乙酰谢异常主要表现为不受控制的脂肪酸从头合成和脂CoA。研究发现肿瘤患者血清乙酸水平明显低于[3]类合成增强，为肿瘤细胞增殖持续提供所需的构件健康对照者。在许多肿瘤细胞中参与脂肪酸和脂分子。而肿瘤宿主的脂类代谢则与之相反，不断进类

4、（磷脂和胆固醇等）合成通路酶表达和活性显著行脂肪动员和分解，同时存在不同程度外源性脂类升高，而肿瘤细胞癌基因激活PI3K/Akt信号通路，利用障碍。这些改变与肿瘤癌基因信号通路增强、癌蛋白ErbB2和HIF-1等都可促进脂类合成酶的相关代谢酶改变和炎症等密切相关。因此，肿瘤脂表达，如脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，FAS）、类异常代谢通路及相关酶是肿瘤潜在的抗癌药物治ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citricacidlyase，ACLY），疗靶点，也是肿瘤营养支持治疗的重要参考依据。乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase，ACC），1肿瘤细胞

5、脂类异常代谢3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hy-肿瘤细胞脂类异常代谢主要表现为脂肪酸从头droxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-[1]合成和脂类合成增强，脂肪酸分解降低。各种肿CoAR）、Spot14或称甲状腺素反应蛋白（thyroid瘤均显示内源性脂肪酸生物合成增高，而大多数正hormoneresponseprotein，THRP）和单脂酰甘油脂[4,5]常细胞，即便是有着相对较高的增殖速度细胞也是酶（monoacylglycerollipase，MAGL）等（图1）。优先利用饮食中和（或）内源性脂类来合成新的结A

6、CLY是催化柠檬酸裂解生成乙酰-CoA和草构脂类。尽管一些正常组织，如脂肪细胞、肝细胞、酰乙酸的胞质酶。在多种肿瘤中都有ACLY上调或激素敏感细胞和胎肺组织具有非常活跃的脂肪酸合激活，抑制ACLY活性时可明显阻滞肿瘤细胞增殖。[6]成信号，但在大多数正常细胞中脂肪酸从头合成均2013年复旦大学雷群英教授课题组发现ACLY受到抑制。研究发现肿瘤细胞内脂肪酸从头合成增多肽链的540、546和554赖氨酸残基（K）位点乙加与细胞脂类水平无关，其原因还不清楚，这可能酰化修饰后，促进了脂类生物合成及肿瘤生长，并与肿瘤细胞不断增殖需要合成大量膜脂有关，并且且在肺癌组织中证实ACLY乙酰化水平明

7、显升高，与肿瘤细胞恶性表型（侵袭和迁移等）密切相关。进一步研究证实，ACLY3K也是泛素化修饰位点，肿瘤细胞快速增殖需要不断补充能量和合成两者存在竞争关系。当在高葡萄糖条件下通过激构件大分子。为了满足这些需求，肿瘤细胞的代谢活PCAF（P300/calciumbindingprotein-associatedfactor）乙酰转移酶促进ACLY乙酰化，而阻断基金项目：国家自然科学基金（51570569）ACLY泛素化和降解，提高了其稳定性，促进脂类通讯作者：缪明永，电