抑制ikknf-κb信号通路在脊髓损伤中的作用及其机制的实验研究

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1、抑制lKK／NF—KB信号通路在脊髓损伤中的作用及其机制的实验研究计：学位论文：83页表格：3个插图：14幅韩鑫指导教师：吕德成教授申请学位级别：博士学位论文提交日期：2012年4月学位授予单位：大连医科大学专业名称：外科学论文答辩日期：2012年5月学位授予日期：2012年6月评阅人：答辩委员会主席：独创性声明{燃剃本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特Jlt；b[1以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不

2、包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说孵并表示谢意。学位论文作者签名：军金签字日期：礁f基』月』曰F=l三罩口习弋一、摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(一)中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯·1(二)英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4二、正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8第一部分大鼠急性脊髓损伤后IKKB激酶活性变化及抑制剂对其

3、影响的实验研究(一)前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8(一)日lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”。8(二)材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9(三)结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15(四)讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16(五)小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20(六)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21第二部分BMS一345541抑制大鼠急性脊髓损伤后NF．KB激活及

4、改善运动功能的实验研究(一)前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26L一)月U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一26(二)材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··27(三)结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34(四)讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34(五)小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39(六)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40第三部分抑制Il(】幽Ⅶ．KB信号通路减轻大鼠急性

5、脊髓损伤后凋亡和炎症细胞浸润的实验研究．(一)前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43(一)日!J舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯一43(二)材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44(三)结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50(四)讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51(五)小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯59(六)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60三、文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64(一)综述正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64(二)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯73四、附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯81五、致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯一83抑制IKK／NF-KB信号通路在脊髓损伤中的作用及其机制的实验研究博士生姓名：指导教师：指导小组：专业名称：韩鑫吕德成教授唐开教授王寿宇副教授外科学摘要目的：脊髓损伤严重威胁人类健康，目前尚无有效的治疗手段。脊髓损伤分为原发性和继

7、发性损伤。早期干预继发性损伤，可以改善脊髓组织的生存状况，为功能恢复保存必需的解剖结构，这代表了脊髓损伤治疗的一种潜在方向。炎症反应是继发性损伤的主要成分，在急性脊髓损伤的病理生理学机制中处于中心地位。炎症反应主要受基因表达调控。核因子kappaB(thenuclearfactor．kappaB，NF一1出)家族是炎症相关基因表达的关键调节因子，在中枢神经系统损伤中调控多种细胞因子的表达，调节炎症反应。脊髓损伤后，异常激活的NF．r．B可以启动神经元的凋亡，抑制NF．r．B可以减少炎症相关基因的

8、表达，减轻炎症反应，改善功能恢复。IKKs是激活NF．r．B的主要蛋白激酶，在调节NF—v．B依赖的基因转录中处于中心地位。IKKl3亚基是IKKs的主要催化亚基，不但能磷酸化I．KB，导致其泛素化及被26S蛋白酶体降解，从而激活NF—r．B，而且可直接磷酸化NF．KB亚单位p65的Ser563位点，引起NF—r．B激活，因此成为调节NF．KB活性的主要上游靶点。BMS．345541是IKKl3的选择性抑制剂，可在小鼠脑中风模型中，抑锘JJIKKi3活性，减少炎症基因表达和神经元凋亡，但是其在脊