npc与cpla2α在小脑突触可塑性中的作用

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1、浙江大学博士学位论文NPC与cPLA2α在小脑突触可塑性中的作用姓名：孙承龙申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：沈颖20120529NPC与cPLA2仅在小脑突触可塑性中的作用浙江大学医学院博士研究生博士生导师神经生物学孙承龙沈颖教授中文摘要小脑是中枢神经系统协调运动、保持平衡的重要组成部分．小脑内部的组织结构相对简单，其主要的输出神经元GABA能浦肯野细胞(PurkinjeCell，PC)接受平行纤维和攀援纤维的投射。其中平行纤维．浦肯野细胞(parallelfiber．purkinjecell，PF．PC)的突触

2、联接数量巨大，被认为是小脑编码记忆的所在，而影响PF．PC突触功能的蛋白或酶类也会影响到小脑的生理功能。本文主要讨论了两种基因一一Ⅳ尸c与c尸朋抑一一突变小鼠对小脑突触可塑性的影响及其潜在的机制。C型Niemann-Pick病(Niemann-PiektypeCdisease，NPC)是一种会导致多器官脂质沉积的基因缺陷疾病．随着病程的进展，中枢神经系统的某些脑区会出现明显的神经退行性变——该病的一个显著特征——这在小脑的浦肯野细胞(PurkinjeCell，PC)表现尤为明显，而浦肯野细胞这种特异的易损性的相关机制至今不明

3、。我们比较了NPC基因突变小鼠和野生型小鼠小脑平行纤维与浦肯野细胞(parallelfiber．Purkinjecell，PF．PC)问的突触传递，数据显示腺苷受体Al的激动剂在野生型和突变型小鼠中都可以降低PF．Pc兴奋性突触后电流(excitatorypostsynapticcurrent，EPSC)的幅值及mEPSC的频率，而A1的拮抗剂可以降低EPSC的幅值及mEPSC的频率。此外，PF．PC突触的长时程抑制(Long．termHdepression，LTD)在突变型小鼠中存在缺陷，而加入三磷酸腺苷(adenosin

4、etriphosphate，ATP)可以挽救。综上，我们的实验提示NPC突变型小鼠PF-PC突触传递的改变以及LTD的异常可能是由于ATP／adenosine释放的减少以及A1受体的失活。强化的突触传递以及LTD的抑制可能是导致NPC突变小鼠Pc进行性损伤的原因。去极化诱导的PF．PC兴奋性突触传导的抑制(Depolarization-inducedsuppressionofexcitation,DSE)是一种内大麻素(endocannabinoid)介导的短时程逆向突触可塑性。细胞内钙离子浓度的升高对内大麻素的生成以及DS

5、E的形成十分关键。然而对于诱发钙离子浓度的升高以及内大麻素的合成与释放的信号通路目前还不是很清楚。我们的实验检测了野生型与胞质磷脂酶A2．alpha(cytosolicphospholipaseA2alpha，cPLd2a)敲除小鼠PF．PC的DSE。数据显示cPLd=,a敲除小鼠的DSE受到了抑制，外源性加入花生四烯酸(amchidonicacid)可以挽救这一过程，而正常生理情况下花生四烯酸可以被磷脂酶A2所释放．同时我们的实验还证实PF．PC的DSE可被胞内钾离子所阻断，但不受P2X7受体、PKC、PKA拮抗剂的影响。

6、综合以前研究，我们的发现进一步阐明了PF．PC的DSE的相关机制。关键词：腺苷，ATP，浦肯野细胞，长时程抑制，小脑，NPC，DSE，ePLAza，花生四烯酸，平行纤维m英文i摘要FunctionsofNPCandcPLA2ctincerebellarplasticityPh．D．CandidateSupervisorChenglongSunProf．YingShenAbstractCerebellumisallimportantpartofcentralnervoussystemincoordinatingmovement

7、sandkeepingbalance．Thehistologicalstructureofcerebellumisquiteclear,inwhichthemainoutputneurons，GABAergicPurkinjecells，receiveprojectionsfromparallelfibersandclimbingfibers．ThereareenormousconnectionsbetweenonePurkinjecellandmanyotherparallelfibers，whicharegenerall

8、yacceptedasmemoryresidingplaces．TheproteinsandenzymesthataffectthePF-PCsynapseswillaffectthephysiologicalfunctionofthecerebellum．Herewestudiedtwo