熊果酸抑制nf-κb增强化疗药物诱导癌细胞凋亡的实验及分子机理研究

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1、分类号Q632密级公开学校代码10574学号2007010103孝南匆籀大孝渤髓墓臣珏赫I饷嘲lrojii嬲礴吻博士学位论文题目：熊果酸抑制IW—r,B增强化疗药物诱导癌．细胞凋亡的实验及分子机理研究学位申请人：专业名称：研究方向：所在院系：导师姓名及职称：论文提交日期：李云龙生物物理学活体无损伤功能成像技术及其应用生物光子学研究院邢达教授陈群教授二零一零年四月’’、-h—’h、、、—、、～lIIIIIIIIIILlllllllllll111IIIlll1111111L嘲ExperimentsandStudyOnMole。cular一．MechanismofEnhancementof．

2、ChemotherapeuticAgelltsInducedCancerCellsApoptosisbyInhibitionofNF．K苫工withUrsolicAcidByYunlongLiSupervisorProfessor1)aXingProfessorQunCheull㈧：∞=La的raIo咖fLaserL难scjence‰jluteofLa泐⋯一．∞negeo佃iopJlotonics,SouthChinaNo肋a，‰t啪；ty，Guan三三Lu15le，旧bclel，Cnceh,inaapril，2010中文摘要熊果酸抑制NF-KB增强化疗药物诱导癌细胞凋亡的实验及分子机

3、理研究摘要专业名称：生物物理申请者姓名：李云龙导师姓名：邢达，陈群NF．r．B是一个十分重要核转录因子，它的激活与很多生理过程相关，如细胞凋亡和细胞增殖。化疗在肿瘤治疗中占据着非常重要的地位，但是NF．v,B在靶点肿瘤化疗中的相关分子机制仍然是不清楚的。细胞的凋亡遵循着严密的细胞信号转导。在细胞凋亡过程中，很多凋亡信号转导途径已经被发现，比如：线粒体途径，死亡受体途径，内质网途径，和抗凋亡途径(如NF．r,B激活后所触发的抗凋亡信号)，这些通路间又有串话，共同作用细胞凋亡。因此我们就砸．r,B在靶向肿瘤化疗中的分子机制进行了深入研究。在对化疗药物(紫杉醇和顺氯氨铂)诱导的细胞凋亡信号通

4、路研究中，通过使用荧光共振能量转移和荧光重叠技术，我们发现紫杉醇诱导的细胞凋亡中，caspase一3的激活(13分50分钟)是在BID切割(15小时10分钟)和细胞色素c的释放(17—18小时20分钟)之前，而顺氯氨铂诱导的细胞凋亡过程中，BID切割(5小时40分钟)和细胞色素C的释放(7—8小时20分钟)先于caspase一3的激活(为14h20分钟)。同时westernblot进一步证实了上述结果。综上所述，通过使用荧光分析技术对化疗药物所诱导的细胞凋亡信号通路进行分析，我们从时空角度发现，二个化疗药物紫杉醇和顺氯安铂诱导的细胞凋亡中凋亡信号因的对以此外，使用不同剂量(包括低剂量)

5、条件下的熊果酸都能抑制化疗药物所介导的NF—KB激活，增强化疗对癌细胞的杀伤。同时，熊果酸对癌细胞所介导的这种化疗增敏效果不适用于原代正常细胞。因此，对以NF-KB为靶点的熊果酸联合化疗的分子机制研究能够让我们从分子和信号转导的角度去进一步认识以NF—KB为靶点的化疗。熊果酸联合化疗的治疗方案具有很高的临床使用前景，因为它能够在不加强化疗药物对正常细胞的杀伤条件下，增强化疗药物对于癌细胞的杀伤的作用并且有效的降低化疗的剂量。此外，我们的一些初步研究说明低功率激光介导的细胞增殖依赖于N卜KB激活，并且这种NF-KB的激活与PI-3K／AKT通路激活有关。综合所述，本文提出了NF—KB激活

6、在肿瘤靶点化疗过程(紫杉醇和顺氯安铂)中的作用及相关分子机制，为研究NF-KB的分子机理做了新的探索，这种探索将有利于弄清楚NF-KB与化疗之间的联系性，为临床上使用以NF-KB为靶点的肿瘤化疗提供了新的理论参考。关键词：NF．1cB；靶点肿瘤化疗；细胞凋亡；紫杉醇；顺氯氨铂；熊果酸；荧光共振能量转移。氨药胞盯因疗并熊∞英文摘要ExperimentsandStudyonMoIecuIrMechanismofI：xPermentSM0ecuarechansmoIlIEnhancementofChemotherapeutiCAgentsInducedCancerCeISApoptosiSb

7、yInhibitionofNF—KBwithUrsoIiCABSTRACTAcidMajor：BiophysicsName：YunlongLiSupervisor：DaXing，QunChenNF-rBisanimportantnucleartranscriptionfactor,itsactivationisassociatedwitllmanyphysiologicalprocesses，suchasapoptosisandcellprol