消化系统药物课件(2)

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1、第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents止吐药2肝胆疾病辅助治疗药物433抗溃疡药31本章主要内容促胃动力药第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents一、基本医学知识第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征临床对抗溃疡药物的要求1.缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.治愈率高（现已达90%）3.防止复发和并发症4.免除药物的副反应5.价廉易得黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指肠的

2、反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤防御因子溃疡非溃疡攻击因子第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents胃溃疡的成因图抗酸药抑制胃酸分泌药黏膜保护药抗微生物药物第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents各类抗胃溃疡药物一、抗酸药第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents二、抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）一、H2受体拮抗剂发展和化学结构类型第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）在40年代，

3、人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物第一节抗溃疡

4、药(AntiulcerDrugs）因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）动态构效关系分析τ型π型吸电子基有利于π型推电子基有利于τ型第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）1.咪唑类第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）组胺：有激动剂活性无拮抗剂活性Nα-脒基组胺具有明显阻断作用，但有部分激动作用1.咪唑类第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）SK&F91851不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱布立马

5、胺高度选择性H2受体拮抗剂咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较强（pKa7.25），大于组胺咪唑环（pKa5.80），离子化倾向较大。如在侧链引入

6、吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立马胺（Thiaburimamide），其咪唑环的pKa为6.25，拮抗活性高于布立马胺第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）将Burima

7、mide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求。第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们

8、不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫脲结构的H2受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基