胰岛素巯基化透明质酸纳米粒的制备与性质评价

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2、条例暂行实施办法》等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交学位论文(包括纸质版和电子版)，允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。本学位论文属于：()1．经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，于年月日解密，解密后适用上述授权。(／)2．不保密，适用上述授权。(请在以上相应括号内打“√”或填上相应内容。保密学位论文应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密委

3、员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认为公开学位论文，均适用上述授权。)声明人(签名)：趣侄丽2矿位年夕月加日摘要多肽类药物口服给药的研究一直是国内外药剂学研究者热衷的领域，但这类药物由于自身理化性质等特点，口服生物利用度低。这其中研究者尤为关注的是胰岛素。胰岛素是临床上治疗I型糖尿病的一线药物，但存在的突出问题是药物半衰期短，需长期频繁地注射给药。而胰岛素口服给药是一种患者顺应性好、服用方便的给药方式，符合内源胰岛素的分泌模式。然而，胰岛素直接口服给药时遭遇胃肠道酶降解以及膜透过性差等诸多障碍。生物黏附性聚合物纳米粒可以通过延长胃肠道药

4、物滞留时间和减少胃肠道中消化酶对胰岛素的降解等方式，有效改善胰岛素口服生物利用度。本研究将生物黏附性聚合物透明质酸与L．半胱氨酸通过酰胺键连接制备了巯基化透明质酸(HA-Cys)，其游离巯基含量为(225．7±4．4)pmol·分1。核磁共振以及红外图谱确证了其结构。体外黏附性实验表明聚合物黏附性质良好。以HA．Cvs为载体，采用超声乳化法，制备了载胰岛素的巯基化透明质酸纳米粒(IIls．HA．Cys加s)。通过单因素考察，确定了对Ins．HA．Cys加s影响较大的因素为油相、水相体积比，HA．Cys用量以及IIls用量，并通过星点设计．效应面优化法，以包封

5、率、载药量、粒径以及多分散指数为评价指标，优化了纳米粒的制备工艺。最终得到的最优处方为水相、油相体积比为1：4．12，HA-Cys用量为25．95mg，Ins用量为8．04mg。通过激光粒度分析仪测定纳米粒粒径和分布，平均粒径(PS)为(178．5士0．75)姗，多分散系数(PDI)为O．214士0．0l，Zeta电位(ZP)为(．38．47士O．46)mV；反相高效液相法测定纳米粒包封率和载药量，包封率(EE)为(48．85士0．66)％，载药量(DL)为(4．79士0．13)％。进行了纳米粒的形态观察、黏附性质、体外释放与抗酶降解特性的研究，评价了胰岛素

6、巯基化透明质酸纳米粒的大鼠口服给药的降血糖效果。实验结果表明，所制得的Ins．HA．Cys-NPs外观圆整，且分布均一；制备的hls．HA．Cys-NPs具有良好的体外黏附特性，黏蛋白与Ins．HA．Cys姗s纳米粒混悬液混合后Zeta电位由(．17．32土O．38)mV下降到(．36．06士O．62)mV；与胰岛素溶液相比，IIls．HA-NPs及Ins．HA．Cys加s药物释放时间均延长；以胃蛋白酶、胰蛋白酶为代表，研究Ins．HA．Cys．NPs的抗酶解作用，说明Ins．HA．Cys．NPs具有较好的抗酶降解作用；药效学实验中，糖尿病大鼠口服摘要Ins

7、．HA．Cys-NPs后1．12h中，显示出平缓的降血糖效果，相对生物利用度为6．9％。关键词：口服给药；胰岛素；巯基化透明质酸；纳米粒IIAbs仃actAbstractTheresearchoftheoralroutefortheadminiStrationofpeptidedrugshasbeenahotspotforph猢acyresearcherSathomeandabroad．OralbioaVailabilit)rofthesedrugsisVe巧lowtotheirownphysicochemicalpropertiesandotherchar

8、acteristics．Amongthesedmgs