anxa6基因在胃癌中甲基化表达及其临床意义

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1、ANXA6基因在胃癌中甲基化表达及其临床意义⑧指导教师签名：论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：许亚萍主任医师浙江省肿瘤医院匿名王晓稼主任医师浙江省肿瘤医院赵文和主任医师王娴副主任医师浙江省邵逸夫医院李达副主任医师浙江省邵逸夫医院陈定伟副主任医师浙江省邵逸夫医院答辩日期：2013—11—28浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果

2、，也不包含为获得浙江太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：夕纠≮公签字日期：砂廖年，硼7日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝塑太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝江太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：签字日期：劢7舜，2／月

3、／日：羔娶㈨彳／⋯＼＼签字日期：劭∥年7∥铜／日浙江大学硕士学位论文致谢值此论文完成之际，首先衷心感谢我的导师金洪传教授，是他在百忙之中从论文的研究设计、实验指导、数据收集、统计学分析、论文的撰写与反复修改，一直对我谆谆教导。他那渊博的知识、明锐的科研眼光、严谨的科学态度，使我受益终生，在他身上，我学会了很多科研方法，领悟了许多做学问的道理。再一次感谢他对我的培养，并希望在以后的工作中继续得到他的教诲。在此还要特别感谢浙江省邵逸夫医院院生物医学研究中心全体同仁在课题研究及临床资料收集中给我的大力支持和帮助。另外需要感谢我的父母和

4、妻子，是他们一直默默地奉献、支持与鼓励让我在科研的道路上充满信心，不断前行。感谢许许多多给予我帮助的同学、朋友，我会永远记住你们，并心存感激。最后，感谢浙江大学医学院，感谢浙江省邵逸夫医院，建德市第二人民医院。浙江大学硕士学位论文中文摘要ANXA6基因在胃癌中甲基化表达及其临床意义浙江大学医学部硕士研究生导师中文摘要肿瘤科林俊金洪传教授目前的研究已经发现，胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤的过程，细胞内信号通路的异常调节是重要的胃癌发病机制之一，是一个涉及多基因遗传学和表观遗传学改变的累积过程，包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。

5、在胃肠道肿瘤的这种表型演变过程中，表观遗传修饰尤其是DNA甲基化扮演着一个重要的角色。胃癌的发生发展与癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活直接相关。目前的研究认为，肿瘤抑癌基因的表观遗传调控失调在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要的作用。其中，DNA甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一，对其研究也最为广泛和深入。DNA甲基化常导致选择性基因的启动子区域过度甲基化和某些抑癌基因的表达沉默。新的甲基化基因的鉴定能够为肿瘤的监测、预防、诊断和治疗提供一种新的策略。致瘤信号如Ras／MAPK信号的异常激活在人癌症中非常常见。不仅基因发生变化

6、，Ras／MAPK信号中抑制剂的表观沉默，也会造成Ras／MAPK信号的激活。最近膜联蛋白A6(ANXA6)已被证明能与Ras—GAPl相互作用，抑制人乳腺癌中的Ras激活。然而，它是否以及如何应用在人类癌症治疗仍然未知。方法和材料：1．挑选AGS、KatoIII、MKN28、MKN45、NCI．N87、SNUl细胞株。用RTPCR方法检测胃癌细胞ANXA6的表达。II浙江大学硕士学位论文中文摘要2．进一步利用MSP、BGS等方法分析ANXA6基因的表达调控机制；探讨ANXA6基因启动子CGI甲基化与胃癌组织中ANXA6基因下调

7、有无相关性。3．采用Real．timePCR分析YYl表达变化前后的ANXA6表达情况，并进行DNA甲基化状态分析，研究ANXA6的表达调控机制。4．采用#检验法分析具备ANXA6甲基化的患者特性关联性。用乘积极限法计算总存活概率，曲线间差异则用对数秩检验进行评估。另采用单变量Cox比例风险模型估算与ANXA6甲基化以及其他预测变量相关的死亡相对危险度，并建立多变量Cox模型来估算ANXA6甲基化的相对危险度，在年龄、性别、幽门螺旋杆菌感染、Lauren分型、肿瘤分化和TNM分期方面有作调整。结果：1．ANXA6在胃癌细胞中表达

8、下调。在药物脱甲基后，它的表达升高。ANXA6启动子在胃癌细胞系(6／6)和原发性胃癌组织(29／156)@被甲基化。2：在胃癌细胞AGS、MKN45的YYl蛋白表达下降的过程中，RT-PCR结果显示ANXA6表达明显上升，同时DNA甲基化程度下降。YYl蛋白的