替尼泊苷纳米乳的制备及药学相关研究

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1、湖北中医药大学硕士学位论文替尼泊苷纳米乳的制备及药学相关研究姓名：马莉申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：薛大权20120519摘要替尼泊苷(Teniposide)又称足叶噻吩苷，抗瘤谱广、毒性低，对小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌、急性白血病等多种癌症均有良好的疗效．替尼泊苷几乎不溶于水，口服生物利用度低。目前有注射剂，不良反应多，可导致严重的过敏反应，而且静脉注射时渗漏可导致皮肤灼伤。因此，本文制备了替尼泊苷纳米乳，用于提高其口服吸收的研究。本文建立了替尼泊苷体夕['HPLC分析方法，在0．4—80．Omg／L范围内，替尼泊苷峰面积和浓度成良好的线性关系，且专属性强，精

2、密度、回收率均符合分析要求，可以用于替尼泊苷含量测定、替尼泊苷纳米乳的质量评价．建立了替尼泊苷体内HPLC分析方法，在0．1～20．Omg．L-'范围内，替尼泊苷血浆样品峰面积和浓度成良好的线性关系，此方法操作简单，专属性强，精密度、回收率均符合要求，可以用于胃肠道吸收特性及组织分布测定的需要。以小檗碱为内标建立了替尼泊苷体内HPLC-MS／MS分析方法，在1．00-1000ng·mL。1范围内，线性关系良好，专属性强，精密度、回收率均符合要求，可以用于体内药动学及淋巴转运的测定。本文采用薄膜_水化法制备了替尼泊苷纳米乳(TSN)，以包封率为评价指标，采用正交设计考察药物与中

3、链油之比、聚L-醇1000维生素E琥珀酸酯与聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯之比、水化温度、成膜时圆底烧瓶与旋转轴的倾斜角度四个因素对包封率的影响，对TsN的处方和制备工艺进行优化。对TSN表征结果：粒子均匀圆整，TSN平均粒径为31．19士4．11rim，Zeta电位为一10．1±O．5my。HPLC测定其包封率为99．25％，载药量为2．20％，且冻干前后，TSN质量稳定。替尼泊苷包载于TSN后，主要以分子状态或无定形态存在，在人工肠液中释放较快。细胞实验研究表明TSN能够显著增加替尼泊苷的抗肿瘤效果，并且显著改变肿瘤细胞的细胞周期。考察了TSN灌胃给药后在胃肠道部位的吸收情况，

4、在给药后的4h内主要分布于胃、十二指肠、空肠部位，为了进一步研究在胃肠道中的吸收特性，采用激光扫描共聚焦显微镜观察红色荧光标记的TSN在灌胃给药0．5h后各个部位的摄取，胃和十二指肠最多，空肠次之，回肠和结肠几乎没有。采用Caco一2细胞模型进一步研究TSN在小肠细胞中的摄取机制，结果表明TSN能够显著提高替尼泊苷在小肠细胞中的摄取，而且4"C下TSN的摄取量仅为37℃下摄取量的13％，加入细胞内吞途径抑制剂chlorpr鲫azine后细胞摄取降低了30％，而加入FiIipin后细胞摄取无显著性变化。因此TSN主要通过网格蛋白介导的内吞途径摄取进入小肠细胞。考察了TSN从胃肠

5、道吸收后的转运情况，结果表明加入淋巴转运抑制剂后其体内吸收降低了近70％，因此TSN主要通过淋巴转运途径吸收进入体循环。采用sD大鼠进行了TSN的药动学研究，TSN和对照的达峰时间分别为1．oh和0．5h，最大峰浓度分别为969．0和170．75ng．mL～，提高了5．67倍，AUC。．。(ng．h．mL。1)提高了5．47倍。组织分布结果研究表明TSN能够显著提高药物在各组织器官中的分布，并且能够靶向分布于肿瘤组织部位。关键词：替尼泊苷，纳米乳，吸收特性，淋巴转运，组织分布，药动学TeniposideLoadedSeIf-assembIYNanoemuIsion：DeveI

6、opmentandPharmaceuticaIBehaviorSpeciality：PharmaceutiCSAuthor：MaLiTutor：XueDa—quanAbstractTeniposide，iSasemisyntheticderivativeofpodophllotoxin，withtheadvantageofanti_tumorbroadspectrumandlowtoxicity．InC1inicaltrialS，ithasbeenappliedtotreatmanytypesofcancersuchassma1celllungcancer，ma1ignant

7、lymphoma，testicularcancer，acuteleukemiaandSOon．However，TeniposideiSpracti—callyinsolubleinwaterandextensivelymetabolizedin1iver，whichresultsintheincompleteintestinalabsorptionandverylowsystemicexposureafteroraladmini—Stration．Moreover，thecommercialtenipo