伊潘立酮及其类似物的合成研究

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1、⑧论文作者签名：二萎毪红军——一指导教师签名：—j边垒名扯论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：谭盛迭委员1：戴童言委员2：陵雪明委员3：昱坚壬委员4：宜宝红委员5：答辩日期：2Q1垒!鲥8浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝望盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：鬣组咩签

2、字日期．M年弓月／。日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝望盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝坚盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。学位论文作者签名：戴撕导师签名：池蛾签字日期：刀￡}年弓月fL7日签字日期：加l婶年弓月I。日浙江大学硕士学位论文致谢两年半的硕士研究生生活不仅使我的理论知识水平和实验动手能力都有了很大的提高，更让我培养了求实创新、谦虚宽容的科研精神。这些都离不开我的老师、同学和朋友的帮助。首先我要感谢课题组的

3、三位老师。陈英奇老师知识渊博、经验丰富，一直引导着我们不断开阔思路、鼓励我们大胆创新，使我在科研的道路上一路顺利地走过来。戴立言老师严谨的治学态度和实事求是的工作作风深深地令我钦佩，从课题的选定，实验方案的确定和实验过程的探讨，最后到这篇论文的最终完成，戴老师都始终给予我细心的指导和不懈的支持。戴老师组织了定期的工作汇报，给学生提供了总结和思考自己实验结果的机会。这些不仅对我研究生毕业论文的顺利完成有着很大的帮助，也将对我以后的学习和工作生涯产生很大的影响。王晓钟老师平易近人、关爱学生，无论是科研上还是生活上遇到问题，他都会尽心尽力地指导我，帮助我。总之，没有老师们的帮助

4、，我的课题难以顺利完成，再次为你们的无私奉献表示感谢。同时我要感谢课题组的师兄师姐张玲玲、俞杰、张毅、尹胜、胡斯军、刘员、窦倩倩、唐林淋、袁更洋、孙士琪、张翔，师弟师妹杨文斌、张啸怀、王霞，以及施秋龙、张靖等在我实验及生活上给予的指导和帮助，感谢你们给我带来了诸多的欢声笑语，陪我度过了难忘的研究生生活。浙江大学硕士学位论文摘要伊潘立酮(iloperidone)是混合型多巴胺D2／5．羟色胺5-HT2A受体阻断剂，属非典型抗精神病药，临床用于治疗成年人精神分裂症。本文在结合文献报道的基础上对伊潘立酮的合成新路线进行了研究，以(2，4-二氟苯基)．4．哌啶基甲酮盐酸盐为原料，

5、经过肟化、环合、N．烷基化、Mitsunobu反应4步合成伊潘立酮，同时对反应时间、反应温度、溶剂选择、物料投料比、催化剂等因素对反应收率的影响进行了讨论，确定最佳工艺条件：肟化反应在乙醇中回流反应10h得到(2，4．二氟苯基)．4．哌啶基甲酮肟盐酸盐，收率83．0％；闭环反应在5％的氢氧化钠水溶液中进行，回流1h得到6．氟．3．(4．哌啶基)．1，2．苯并异嗯唑，收率94．5％；以廉价的3．氯丙醇为烷化剂，乙腈为溶剂，碘化钾催化下进行N．烷基化反应，回流24h得到6．氟．3-[1一(3．羟丙基)-4一哌啶基】-1，2-苯并异嗯唑，收率79．1％；在偶氮二甲酸二异丙酯和三

6、苯基膦作用下，6．氟．3．[1．(3．羟丙基)．4．哌啶基]．1，2．苯并异嗯唑与4．羟基．3．甲氧基苯乙酮在冰浴条件下发生Mitsunobu反应得到伊潘立酮，收率75．7％。该路线总收率达47．O％，操作简便、收率良好、产品纯度高，具有较好的工业应用价值。在合成伊潘立酮的新方法中，关键步骤是6．氟．3．[1．(3．羟丙基)．4．哌啶基】．1，2．苯并异嗯唑与4．羟基．3．甲氧基苯乙酮发生Mitsunobu反应。按此法选取苯环上具有不同取代基的亲核试剂合成了一系列伊潘立酮类似物，并考察了不同取代基对Mitsunobu反应的影响，发现反应收率受到不同取代基对亲核试剂电子效应

7、和空间效应的共同影响。此外，本文对所合成的伊潘立酮类似物进行了抗精神分裂生物活性体外筛选，依据所得的初筛结果，进行了初步的构效关系分析。上述主要化合物经1H-NMR、HRMS确证结构。关键词：伊潘立酮；合成；抗精神病药；Mitsunobu反应浙江大学硕士学位论文摘要AbstractiloperidoneisamixeddopamineD2／serotonin5-HT2Areceptorantagonist，whichactsasanatypicalantipsychoticdrugforthetreatmentofschizo