脊髓小脑共济失调致病基因x在果绳中的异常表型探究

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1、万方数据中图分类号Q塑UDC570硕士学位论文学校代码!Q三3三密级垒珏脊髓小脑共济失调致病基因X在果蝇中的异常表型探究TostudytheabnormalphenotypeinSCAdrosophilamodelcausedbygeneX作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：李佳遗传学分子遗传学医学遗传学国家重点实验室段然慧教授答辩委员会主席彬中南大学二O一四年六月万方数据原创性声明UllIIIIIIllllllJIIIIIIIIIIIIIIHlY2687100本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取

2、得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：垂堡学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论

3、文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：丝日期：边f生年』月』日万方数据硕士学位论文中文摘要脊髓小脑共济失调致病基因X在果蝇中的异常表型探究摘要脊髓小脑性共济失调(SCA，spinocerebellarataxia)是一类遗传性神经退行性疾病，目前发现有30余种SCA亚型(DRPLA，SCAl．8，10．23，25．31)。多数SCA亚型由于致病基因内CAG重复片段异常扩增，导致多聚谷氨酰胺链的突变蛋白在细胞核内聚集形成核内包涵体。SCA主要临床特征表现为脊髓和小脑以及脊神经、脑神经、交感神经等组织的病变。合作单位通过全外

4、显子组测序在一个常染色体隐性遗传的SCA家系中发现了新的致病基因X(由于文章尚未发表，该基因暂用X代替，之后M、A、B、C同)。X基因编码的蛋白是近年新发现的类泛素化激活酶(E1)，激活M基因编码的类泛素蛋白。已发现的M的类泛素结合酶(E2)为A，类泛素连接酶(E3)为B以及已知的M作用底物C。在线虫中的研究发现该类泛素化修饰系统参与线虫生殖，发育以及对有害环境因素的抵抗力。在小鼠模型的相关研究中，X基因敲除小鼠胚胎致死。目的：X基因在生物体中发挥的功能，以及X导致SCA的发病机制有待进一步被研究阐明。通过对X基因的果蝇模型进行研究，我们发现

5、其能很好地模拟SCA疾病发生。方法：利用果蝇UAS．GAL4系统诱导X基因以及M类泛素化修饰通路中其他重要分子的knockdown，观察果蝇异常表型。TT万方数据硕士学位论文中文摘要结果：1)全身表达GAL4诱导X基因的低表达能引起静息时果蝇翅膀呈稳定单翅或双翅垂直展开的表型。25℃时Da-Gal4>UAS．XRNAi雄果蝇表现率为33．5％，且该果蝇的飞行和爬行能力明显降低，其寿命也明显缩短；2)在X基因knockdown果蝇羽化后第三天，其胸部肌肉切片中未见肌肉组织形态和结构的明显异常；3)X基因knockdown的果蝇三龄幼虫腹侧纵向4

6、号肌肉和13／12号肌肉上神经肌肉接头数目减少；4)全身性knockdownM和A基因，果蝇表现出与X基因knockdown相似表型，25℃时Da．Gal4>UAS．MRNAi以及Da-Gal4>UAS．ARNAi雄果蝇表现率分别为71-3％和37．8％。结论：综上所述，通过在果蝇模型中研究发现x基因knockdown很好地模拟SCA的发生。由于X基因参与M类泛素化修饰通路中的关键分子M和Aknockdown后能出现X基因knockdown后相似的果蝇表型，这些现象揭示该通路在SCA疾病发生中起到重要的作用。关键词：脊髓小脑共济失调果蝇模型类

7、泛素化通路神经肌肉接头分类号：Q39III万方数据TostudytheabnormalphenotypeinSCAdrosophilamodelABSTRACTcausedbygeneXSpinocerebellarataxia(SCA，spinocerebellarataxia)isaclassof‘nheritedurodegeneratb一．CurrentlymlaentedneurodegenerativediseasesCurrently，morethan30SCA．，subtypeshavebeenfound(DRPLA，SCA1

8、—8，10．23，25．31)．ThemostcharacteristicgeneticdefectinSCAisamplifiedtrinucleotideCAG