raf激酶抑制蛋白在胃癌发生发展中的作用及机制研究

《raf激酶抑制蛋白在胃癌发生发展中的作用及机制研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、中图分类号UDCR576lO博士学位论文学校代码!Q§三3密级公珏Raf激酶抑制蛋白在胃癌发生发展中的作用及机制研究TherolesandmechanismresearchofRKIPproteiningastriccancer张晓梅临床医学消化内科学湘雅医院张桂英教授中南大学2013年5月名业向所师姓专方氛教者科究引导作学研学指原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学

2、位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：主塞望垫望日期：立!生年』旁五日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名．_．幽导师签名l坐壁蟛日期：鱼磁年』月徊Raf激酶抑制蛋

3、白在胃癌发生发展中的作用及机制研究摘要：研究背景：胃癌(gastriccancer,GC)是目前世界上发病率第四位的恶性肿瘤，其相关死亡率居所有恶性肿瘤的第二位，消化道恶性肿瘤的首位。由于其发病隐匿，临床症状在早期不明显，多数病人一经发现已处于临床晚期，总体5年生存率仅30％左右，严重威胁着人民的生命和健康。而迄今为止，胃癌的发病机制尚未完全明确，不能满足临床对胃癌进行有效预防及治疗的需要。因此，探索胃癌发病机制、寻找胃癌新的肿瘤标志物及基因治疗靶点用于胃癌的早期诊断、复发转移预测和预后评估对于胃癌防治具有重要作用。近年来，随着胃癌分子生物学

4、研究的不断深入，针对肿瘤细胞生长、凋亡、细胞周期、侵袭浸润等分子生物靶点的寻找成为胃癌基础研究的重点和热点。Ih馓酶抑制蛋白(Rafkinaseinhibitorprotein，RKIP)属于磷脂酰乙醇胺结合蛋白(phosphatidylethanolamine—bindingprotein，PEBP)家族，是一种高度保守、广泛表达、具有多种生理与病理功能的小分子胞浆蛋白。参与多条信号转导通路的调控，!ZllRaf-1．MAPK、NF．rd3和G蛋白信号通路等，在细胞生长、增殖、分化、凋亡等生理过程中发挥重要作用。此外，近年来的研究表明RKI

5、P是一个新的转移抑制基因，可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤等肿瘤细胞的转移，体外干预实验证实RKIP表达减少可以影响肿瘤转移、血管生成，抵抗凋亡，破坏染色体的完整性，在肿瘤的浸润与转移中起到重要的作用，可以作为判断某些肿瘤预后的分子标志物和肿瘤治疗的新靶标。本实验组张志强等的研究也显示RKIP在胃癌组织中表达下调或缺失，其表达改变可能与胃癌的发生、分化、浸润及转移有关r71。但RKIP在胃癌发生、发展、浸润、转移中的具体作用及其机制如何，目前国内外研究报道较少。本研究是在前期研究的基础上，分析RKIP从癌前状态到最终癌变、转移这一系列胃粘

6、膜癌变动态演变过程中的表达改变，寻找RKIP蛋白表达异常与胃粘膜癌变之间的关系。为明确RKIP基因在胃癌中的作用并考察其表达上调对胃癌恶性表型的影响，我们借助基因转染技术，构建RKIP稳定表达的胃癌细胞株SGC7901，研究RKIP基因在胃癌细胞增殖、生长、迁移、侵袭及凋亡中的作用，阐明RKIP在胃癌发生、分化及转移中扮演的角色。为进一步研究RKIP抑制胃癌的作用机制，我们分析了CyclinD1、STAT3、ADAM．12这些与细胞增殖、凋亡、信号转导关系密切的基因及蛋白的表达与RKIP表达在胃粘膜癌变动态过程中的相互关系，探寻RKIP蛋白抑

7、制胃癌发展、转移及肿瘤分化可能的作用机制，为胃癌的诊断、预后监测以及基因治疗提供依据和新的线索。第一章胃粘膜癌变不同阶段组织中Raf激酶抑制蛋白的表达及其临床意义目的：检测癌前状态、早期胃癌组织、进展期胃癌组织及转移淋巴结组织中RKIP蛋白的表达，并结合患者的临床病理资料进行统计学分析，探讨RKIP蛋白在癌前疾病、癌前病变到胃粘膜癌变不同阶段的表达变化，明确RKIP蛋白表达异常与胃粘膜癌变之间的关系，探讨RKIP在胃粘膜癌变中的可能作用。方法：免疫组化检测癌前状态组织88例(包括胃腺瘤性息肉7例、胃溃疡27例、异型增生组织及肠化组织54例，其

8、中轻中度异型增生17例，重度异型增生23例，伴肠化生26例)、早期胃癌组织48例、进展期胃癌组织121例及36例胃癌转移的淋巴组织中RKIP蛋白的表达，分析RKIP