姜黄素类及苯并咪唑类化合物的设计、合成及抗炎活性研究

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1、温十14医学院硕士学位论文论文题目：姜董塞耋丞菱羞唑唑耋丝金塑的遮盐!金盛论文答辩日期：2Q13生§目25目温3't1医学院硕士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4第一章不对称单羰基姜黄素类似物的设计、合成及抗炎活性筛选．．71．1不对称单羰基姜黄素类似物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯71．1．1研究背景、依据和思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71．1．2不对称单羰基姜黄素类似物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯91．2不对称单羰基姜黄素类似

2、物的合成及结构表征⋯⋯⋯．．101．2．1不对称单羰基姜黄素类似物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯101．2．2合成实验与波谱解析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111．3不对称单羰基姜黄素类似物的抗炎活性筛选⋯⋯⋯⋯181．3．1实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯181．3．2实验结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20第二章苯并咪唑类化合物的设计、合成及抗炎活性筛选⋯⋯⋯232．1苯并咪唑类化合物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．232．1．1研究背景、依据和思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．232．1．2苯并咪唑类化合物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．

3、242．2苯并咪唑类化合物的合成及结构表征⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．252．2．1苯并咪唑类化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．252．2．2合成实验与波谱分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯272．3苯并咪唑类化合物的抗炎活性筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．352．3．1实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯352．3．2实验结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．35总结及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．38附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯．．44致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．65综述及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。．6

4、6独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯75温州医学院硕士学位论文姜黄素类及苯并咪唑类化合物的设计、合成及抗炎活性研究摘要急性炎症如脓毒血症是多种重要疾病如肿瘤、2型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化等的相关病理过程，它的出现往往引起过量的炎症介质侵入多脏器，导致全身性、多脏器的脓肿和损伤，病人最终因多器官衰竭而休克并死亡。而目前临床上已有的多种治疗手段则存在效果不佳，副作用及药物耐受严重等问题。因此，研究高效低毒的抗炎药物是新药研发中一项迫切的任务。本文从两类不同结构的抗炎药物先导物出发，经过结构修饰和

5、改造，设计并合成两类先导物的结构类似物，并通过体外抗炎活性筛选，寻找具有较高抗炎活性的候选抗炎药物。姜黄素是中药姜科植物姜黄、郁金和莪术中的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种药理作用，姜黄素在美国已经进入了多项II期临床实验阶段。研究发现姜黄素的p．二酮结构是导致姜黄素的稳定性差、代谢快和生物利用度低的主要原因之一。去掉p．二酮的单羰基姜黄素类似物拥有更好的稳定性和生物利用度。因此本文在本课题组前期工作基础上，设计合成33个不对称的单羰基姜黄素类似物，通过1HNMR和ESI．MS手段确证他们的结构，

6、并进行抗炎活性筛选，结果表明，所合成的大多数化合物抗炎活性比其先导物姜黄素更加优越。其中类似物D9，D19，D31，D33抗炎效果最好，并具有较好的剂量依赖性。初步分析其构效关系并通过计算机辅助定量构效关系方法进一步确证其构效关系。另外，作为维持维他命B12生物活性结构所必需的部分，苯并咪唑受到人们广泛的关注和研究。长期研究发现，苯并咪唑类化合物生物活性非常广泛，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫、抗高血压、抗炎、抗糖尿病以及抗氧化等。而近年来，关于苯并咪唑类化合物抗炎的报导日益增多。因此本论文还设计合成了3

7、2个苯并咪唑及咪唑并吡啶类化合物，通过1HNMR和ESI．MS手段确证他们的结构，并进行抗炎活性筛选，结果表明，所合成的大多数化合物表现出良好的抗炎活性。其中类似物X10，X12，X13，X14，X15抗炎效果最好，并具有较好的剂量依赖性。初步分析其构效关系并通过计算机辅助定量构效关系方法进一步确证其构效关系。综上所述，本文设计并合成了两大类抗炎活性药物，通过1HNMR和ESI．MS确证了它们的结构。药理活性筛选表明不对称单羰基姜黄素类似物D9，D19，D3l，D33和苯并咪唑及咪唑并吡啶类化合物X10，X

8、12，X13，X14，X15具有作为抗炎药物开发的潜力。同时根据两类化合物的药效与药物结构之间的相关性构建的定量构效关系模型可以指导这两类化合物进一步的药物结构设计与改造。关键词：急性炎症；姜黄素类似物：苯并咪唑；定量构效关系Design，SynthesisandAnti-inflammatoryActivityofAnagulosofCurcuminandBenzimidazoleAbstractAcutein