米诺膦酸二钠合成工艺的改进

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1、分类号：R914密级：天津理工大学研究生学位论文米诺膦酸二钠合成工艺的改进(申请硕士学位)学科专业：药物化学研究方向：药物合成作者姓名：程进波指导教师：孙有光教授应明副教授2013年1月ThesisSubmittedtoTianjinUniVe礴i坶ofTechnolo醑fortheMaster’SDegreeAnimpmvedSyntheSisofmsomumnlillodrOnateBySupervisorS1ⅡNYou—guangJan．2013独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中

2、不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞洼理王太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。11．学位论文作者签名：彳勃螨签字日期：少易年乡月乒日J、’学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解丞洼理王太堂有关保留、使用学位论文的规定。特授权丞洼堡王丕堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编，以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复本和电子文件。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：彳

3、参进捌文签字日期：沙／弓年乡月铲日导师签名：b％步I签字日期：加弓年芗月乡日摘要米诺膦酸是第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物类抗骨质疏松药，该药是由日本山之内制药公司研制，2002年将市场开发权转让给日本小野制药公司，2006年7月向日本厚生省提交申请，2009年1月由Astellas(安斯泰来，2005年4月份日本山之内制药与藤泽制药的合并新公司)和小野药品工业株式会社公司原研的米诺膦酸片剂首次在日本厚生省获得上市批准，并于该年正式上市。米诺膦酸片剂的商品名为Recalbon(小野药品)和Bonoteo(Astellas制药)，按《化学药品注册分类标准》有关规定，米诺膦酸及其片

4、剂属3，l类。本文是在相关文献的基础上，以3．羟基．1，4．丁内酯为原料，经过水解开环、氧化、缩合、水解、与三氯化磷和水反应后再成盐六步反应，合成了目标产物米诺膦酸二钠，并经元素分析，质谱，红外，核磁，X．射线衍射确证结构，纯度经HPLC检测可达98％以上。本文对米诺膦酸二钠合成工艺中存在的缺点与不足进行了优化和改进，简化了工艺，降低了生产成本，反应条件温和，操作易控，分离纯化简单，总收率为22．8％，也为今后进行工业批量生产奠定了坚实的理论基础，可作为企业重点选择研发的一线品种。关键词：米诺膦酸二钠骨质疏松高钙血症合成AbstI曩ctMmodronlcacidwasthe

5、thjrdgenerationofnitrogenmiscellaIleousar)rldoublephosphatederiVatiVeclassantiosteoporosisdrug，thedmgwasdeVelopedbyY锄anouchiphaHnaceuticalcompanyinJapall，2002wmbethemarkettr锄sferofdevelopmentri曲tstotheJ印anese0nokaz：uphannaceuticalcompany，in2006Julytosubmitan印plicationtot11eJapalleseMinistr

6、yofhealt}l，in2009Jallua叮byAstellas(YaIIIlallouclliphannaceuticalaJldF山isawaphaHIlaceuticalme唱edthenewc哪pallyin2005)forthefirsttimeminodronicacidtabletsand0nokazuPhaHnaceuticalIndust巧Co．，Ltd．theoriginalresearchwasapproVedforsaleiIltheJ印aneseMinistDrofhealtll，a11domciallylistedintheyear．mino

7、dromcacidtabletsunderttletradenaIIleRecalbon(Onokazudmg)andBonoteo(舡tellasphanllaceuticals)，accordingtothe”chemicalsregistrationclassificationstandard”thereleVantproVisions，minodroIlicacidanditstabletSofthe3．1class．IIlthispaper，onthebasisoftllereleV孤tlitemtllr