自噬在丙戊酸治疗脊髓损伤中的作用研究

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1、目录中文摘要………………………………………………………………………..…….I英文摘要………………………………………………………………………….…XI前言……………………………………………………………………….…………1第一部分大鼠脊髓损伤后脊髓组织自噬的表达特征…………….……………3前言……………………………………………………………………………..3材料和方法……………………………………………………………………..4结果……………………………………………………………………….……17结论…………………………………………

2、………………………………….18讨论……………………………………………………………………………..19第二部分丙戊酸抑制了大鼠脊髓损伤后自噬的表达并促进了其功能的康复...22前言……………………………………………………………………………..22材料和方法……………………………………………………………………..23结果……………………………………………………………………………..30结论……………………………………………………………………………..31讨论……………………………………………………………………………..31第

3、三部分自噬在丙戊酸影响SH-SY5Y细胞存活率及轴突生长中的作用……34前言………………………………………………………………………….….34材料和方法……………………………………………………………………..34结果……………………………………………………………………………..43结论………………..............................................................................................46讨论……………………………………………

4、………………………………..47参考文献…………………………………………………………………………….49附图和表…………………………………………………………………………….54综述………………………………………………………………………………….83致谢…………………………………………………………………….…..………105个人简介………………………………………………………….….……….……107山西医科大学博士学位论文中文摘要脊髓损伤(Spinalcordinjury,SCI)是指由直接或间接外力损伤脊髓，在损害的相应节

5、段出现各种运动、感觉和括约肌功能障碍等，是致残、致死率极高的危重性疾病。在当今社会，随着交通事故、矿井灾难、建筑事故及暴力伤害等使得脊髓损伤的人员逐年上升，给社会造成了的巨大的经济负担，患者的生活质量明显下降。虽然对于脊髓损伤的治疗有了很大的进展，但是由于其发病机制并不完全清楚，所以针对脊髓损伤的临床治疗特别是对其运动功能恢复的治疗效果并不十分理想。因此，进一步了解与脊髓损伤病情发展相关的机制及寻求更好更快捷的治疗方法，提高患者的生活质量是我们迫切需要关注的问题。创伤后运动功能下降的机制有很多，目前也取得了很多的进展。近年

6、来，发现创伤后全身应激反应明显，特别是中枢神经系统处于应激状态，保持内环境稳态的自噬在其中发挥着重要的作用。自噬可以通过降解损伤的细胞器及蛋白来维持细胞的稳态，但是其具有双刃剑的作用。众多研究表明，创伤引起的脊髓损伤后自噬是升高的，而且影响脊髓功能的恢复。如果我们能够掌握脊髓损伤过程中自噬表达的时间特征并对其进行有效的调整，可能会对脊髓功能的恢复起到一定的治疗作用，为脊髓损伤的治疗提供新的方向。对于自噬的治疗，我们需要寻找一种抑制自噬，且同时不会对机体造成损伤的方法。近年来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂在许多神经疾病中具有保护

7、作用。丙戊酸是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，有研究表明，在肿瘤组织中可以抑制自噬，提示这种药物可能对于自噬具有一定的作用，那么这种作用应该会对脊髓损伤的恢复有帮助。本研究从动物实验与细胞研究两个方面开展了相关的工作。研究内容包括以下3个部分:1观察脊髓损伤后脊髓组织自噬的变化特征。2观察丙戊酸治疗脊髓损伤后脊髓组织自噬及运动功能的变化。I山西医科大学博士学位论文3选用SH-SY5Y细胞，建立细胞损伤模型，将Beclin-1基因过表达，明确自噬在丙戊酸治疗脊髓损伤中的作用。第一部分大鼠脊髓损伤后脊髓组织自噬的表达特征研究目的建

8、立大鼠脊髓挫伤模型，观察脊髓损伤后不同时间点自噬相关因子Beclin-1和LC3的蛋白及mRNA表达，明确脊髓损伤后自噬表达特征。从而为揭示继发性脊髓损伤的可能机制提供研究条件，并奠定研究基础。研究方法1.实验动物健康雄性Wistar大鼠，体重220~250g，由山西医科大学实验动物中心提供。2.建立大