苯骈二氮杂_艹卓_类药物发展概况new

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1、苯骄二氮杂罩类药物发展概况北京医学院药学系管作武eo苯骄二氮杂草(BnzdiazePine)类杂环化合物为五十年代后期发展起来的具有中枢作用。,一,〔,一’〕,,的药物其中以14苯骄二氮杂草类化合物生理活性最强研究较广系属弱安定剂用、、。。于治疗神经症如紧张焦虑失眠等由于副作用小而引起医药界重视该类药物中的利眠宁。。于1960年最早应用于临床目前国内外常用的该类药物有40多种,、据1974~1978年统计有关该类药物的专利文献有160篇;有关化学药理和临床方面,,、、、r,一‘4〕的报告约有1200篇此外尚有有关代谢分析鉴定作用受体制剂研究以及综述等报。,。道六十年代的工作局限于苯骄二氮杂

2、草环系的改造在1一位或7一位上引入不同的取代基,,一,a至七十年代又在l2位上骄联杂环出现了如三哇安定(Estazofm)等药物及一些骄联有毗。绽环或唾吩环的新型化合物,,一一、一、一、一、一通过构效关系的研究表明在14苯骄二氮杂草环的12357位上引入不同取代,。一,一,;5一基其生理活性并不尽相同6位被苯基取代7位被吸电子基取代生理活性较强位苯基。,的邻位引入吸电子基较相应的对位化合物生理活性强7一位取代基吸电子作用越强其生理,Zr:,,活性也越强一般是NO>B>CF>Cl此规律也适用于三噢苯骄二氮杂草类化合物所一,。不同的是1位引入给电子取代基可提高此类化合物的生理活性新发展的甲基三

3、哇安定。raz〔,’一‘e,(Alpofajn)的活性比三陛安定强,现将14一苯骄二氮杂草类药物合成的概况作一简介:2一一5一取代二苯酮为合成该类药物的关键中间体,最早系由对氯苯胺和苯甲酞氯在氯氨基,。化锌存在下反应制得收率约40肠〔‘”1960年Dis〔18j发表了硝基苯和氰节在碱性条件下av。aaC‘们,一一一,进行缩合反应的研究1972年Mkosy利用该反应原理制得5取代3苯基苯骄异嚼哩,。再经还原制得此关键中间体收率80沁以上NOZCHZCN,_\-,N、一尹护一/一’c产认产华KOH尹丫Fe/AOH~es二!}{+}}}弓卜{}Ose二二==卜11}}_}}CoH;OH}!

4、/-GH、OH甲一R丫丫RC6二“H、、、··R一COCICNCOOHCI⋯,其机理如下:此一改进在工业生产上具有较大的实用价值,,一。、八成~、万。0一气OH.洲rl0晓、)卢溉、.r”r一N+了悦N少尹、N人丫‘!e工苦、.11巧HH右滋夕、、子2、、,nueCoHs一H,oC65KOH厂浦、r一一一一C贾1_.~.。一一一-扣I百[J!书l一一一曰~.~叫卜11、JZ、,~卜l’’、CH。H”‘NC入夕喇、丫一一20一.,Q奋七‘;飞、岁‘侧N夕勺‘.l育N砚,C‘‘~C‘妞s窖昆一~~~口叫卜、。l介、志一H‘一卿C.H‘C~一一一。现将以2氨基5取代二苯酮为起始原料的各种化合物的

5、合成方法分别叙述于下、2一一1,一一氨基4苯骄二氮杂草类〔一一一、,利眠宁(In)20J系由,氨基5氯二苯酮(I)经肘化环合形成哇哩琳(且)再加甲胺扩。、,一一“,J,环而得如用氨麟或甲醇钠扩环即可得相应的2位取代衍生物[21芳香胺则不发生扩。环反应‘沪/ZNNH场ZNOH,CICICOCHZCI厂详HH、’一五而石人少汀今CI/CO/、CN一习Hv一clv一。6H5;H去改—CH3C耳aNHZ~一一--~~-~一)cl/一,一,一般认为由于哇哇琳环的3位N峥O键强吸电子效应造成了2位部分正电荷使亲核〔。一,〔,。拭剂在此处发生取代反应25J若3位不带N汗O键则无扩环作用2.洲勺N2一

6、笋蒸一r介‘~犷、O:N一N一cH:ClcHsNH低八种八产_、,、人少尹吸J尹/_/__c1丫丫。v丫5肠;US姚垃一、,一一一二14苯骄二氮杂革2酮类2一一。一3一此类化合物位成碳基物的生理活性比2位氨基物强其合成方法是将哇哩琳氧化。物在碱液中扩环后脱氧而得一21一。HIO__,,ON一、二CHCI尹/了丫’丫--里垫竺今迎军上一N.、‘,介{U华qH夕H或F13议;、,,v/决济介/飞一//、八__X办分‘、‘L.OS仇HCc工生5!。l:CHO}O‘入_N一尹、r、Z、X~ClBNOF等奋一一一‘卜吸1IJ一,,、尸尹///飞/-NXXv{C石HS,(X~CI安定)上述反应的机

7、制厂“7〕,然后分子内再烷基化:是先开环形成反式厉HH吕CIH卜一COCHZCIH念Cl一产丫甲OH/-一一卜x尹一.芳CIO,.丫\。。OIt-CoH,65九~n贾一介咋’‘~、霖N^o广丫N“C“CH’NH’c,O厂~wC‘HS!一C‘N“COCHZNHC6犷子:CH20CONHCHZCOCI1一一一-一一月卜‘丫C00CH之C‘115一-一丫0众岁一~C‘H,C‘H‘V:,正玄COCHZC!O粼C一H-~22一