酶催化外消旋体的动态动力学拆分反应

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1、第39卷第1期2010年1月发酵科技通讯酶催化外消旋体的动态动力学拆分反应刘婷(青岛科技大学化工学院山东青岛266042)摘要：外消旋体的动态动力学拆分(DKR)是制备手性化合物的重要方法之一，过去多用化学催化剂进行反应，近年来生物催化剂的引入大大提高了DKR的效率和收率，本文系统的介绍了DKR．的原理和酶催化外消旋体的动力学拆分反应的最新进展。关键词：生物催化剂外消旋体动态动力学拆分酶催化手性化合物由于其独特的性质使其应用愈见动态动力学柝分反应一般通过外消旋体中两广泛，可以用来制备单一对映体药物、作为电子光种对映体之间的连续不断的动态转换平衡，再根学仪器的材料以及许多新型功能性聚合物的组据

2、两种对映体的反应活性的差异制备目标产物，分”l“。然而，用化学有机合成方法进行不对称合因此大大提高了原料的利用率，有很高的理论及成制备手性化合物是很难实现的，工业上获得的应用价值。如下图等一．2：k饨量．手性化合物多来自于外消旋体的拆分。对于外消旋体的拆分一小部分可以利用比较方便的物理分一．离技术，另一大部分要求根据两种对映体反映活^～性的差异采用动力学拆分法(KR)进行拆分”『21。随着研究的不断深入又发现了理论产率可达100％图2咖矗动态t动娜力学拆分的动态动力学拆分法(DKR)，近年来生物催化剂其中最关键的是维持外消旋体中两种对映体的引入大大提高了DKR的效率和收率。的动态平衡，这种平

3、衡是通过底物的消旋化作用完成的，底物消旋一一肌鲫化可以一吼由化学催化剂或生物催1外消旋体的动力学拆分化剂催化完成，也可以是对映体之间由于浓度差动力学拆分的原理是对映体Ss和S与局手异自动完成消旋化，要得到理想的单一对映体，要性试剂(拆分试剂)B进行反应，其过渡状态分别为求Ss转化为S的速率常数大于kA，理论产率可Ss⋯B和S⋯B，它们之间呈不同镜像关系，两者达到100％。的能量也不同，因此，两个对映体与B反应的活2酶催化外消旋体的动态动力学拆分化能不同能量不同，反应速度也不一样，如果用不足量的拆分剂与外消旋体作用，则反应快的对映近年来，生物催化剂越来越多的补充或代替体优先完成反应，剩下反应慢

4、的对映体，从而达到了有机合成中化学催化剂。在DKR过程中，由于拆分目的。如图1：具有温和的反应条件和高的对映体选择性，一些生物催化剂正逐步代替了部分拆分反应中的过渡s—墨PJrs膏s=8ub毒tratcmatmtionm~rsk^金属催化剂。例如，一些脂肪酶因其自身独特的空间结构使其对某些氰醇外消旋体中的对映异构体spr。~bact凹。∞rg,具有高度的立体选择性，酶能催化其中某一构型图1经典动力学拆分的对映体酯化成酯而成功的进行拆分，2O03年一般来说KA至少为kB的20倍，目的产物Kanerva等『31人用苯并噻唑呋喃醛和丙酮合氰化最大理论产率为50％。氢以lipaseCAL—A为催化剂

5、在碱性树~(amber一囊嘲发酵科技通讯第39奄lite碱性树脂)中制备了(R)一苯并噻唑一2一呋喃基一化作用同时进行而达到良好的拆分效果。例如S乙，氰醇。苯并噻唑呋哺醛和丙酮合氰化氢反应生型丁酮酯的制备如下图：成的外消旋苯并噻唑一2一呋喃基一乙氰醇中，R型，一。omPanrnentDKR对映体在lipaseCAL—A的催化下与醋酸乙烯进行lipaseCAL．-Bambe—yst15酰基化反应变成醋酸酯，而S型对映体在碱性树o‘P0脂中会自消旋化以达到R型和S型的动态平衡，所以反应不断生成R型酰基化产物，醛的转化率图4酮醇类的两相DKR反应多达99％。氰醇相对是不稳定地，用此法进行反实验结果

6、表明此类拆分的效率非常优秀，产应产物相应的醋酸酯，对产物的分离纯化也有帮品纯度也很高。助。类似地例子比较成熟的还有一些，例如以li．2005年，Cong等人通过改善反应过程进一步pasePS为催化剂在碱性树脂中拆分苯基呋喃乙氰发展了酶催化DKR，利用脂肪酶两次拆分法提高醇外消旋体。以lipaseCAL—A为催化剂在碱性树酶促拆分的效果。两次拆分法可优化部分拆分反脂中拆分夹硫氮杂蒽基乙氰醇外消旋体等等。应的拆分效果。在对消旋底物的第一次拆分反应实验表明以上氰醇类的DKR反应中多会产进行到转化率约50％时，分离回收底物和产物。取生水，但是水的存在会产生一些副反应，例如会使以上光学活性的底物或产物

7、作为第二次拆分的底酰基供体以及产生的氰醇酯部分水解，降低反应物，并选择适当的酶系统，进一步提高其中原比例拆分效果。将酶固定化并选择合适的吸水载体是较高的对映体的光学纯度。在实际操作中，为了避目前普遍采用的优化方法，多用硅藻土(celite)做免低化学产率和重复操作，对某种对映体的拆分载体，可以提高酶的利用率并提高对映体过量值。次数通常不大于两次。两次拆分法研究∞的重点是例如S型杏弋仁腈醋酸酯的制备，图3：如何