IL-22及其受体IL-22RA1基因多态性与子痫前期的易感性研究.pdf

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1、分类号：R737密级：公开学校代码：11065学号：y0110130046专业博士学位论文IL-22及其受体IL-22RA1基因多态性与子痫前期的易感性研究作者姓名牛兆园指导教师王言奎教授专业领域妇产科学培养单位青岛大学临床学院答辩日期2018.5.11IL-22及其受体IL-22RA1基因多态性与子痫前期的易感性研究摘要子痫前期（Preeclampsia,PE）是指妊娠20周后，以高血压和蛋白尿为主要表现特征的一种常见病症，严重威胁孕产妇及胎儿的健康，是发展中国家导致孕产妇死亡的主要原因之一。PE的发病率和死亡率较高，有报道指出PE的全球发病率约为5%-14%，是导致围生期母婴死亡的主

2、要原因之一，发展中国家孕妇PE致死率约为10%-15%。PE的发生发展过程复杂，与遗传因素、氧化应激、免疫失衡、过度炎症反应、胎盘形成异常和异常缺血等多种因素有关，但其具体病因及发病机制尚未完全阐明。有报道指出，辅助性T细胞（Thelpcells,Th）及其分泌的白细胞介素（Interleukin,IL）家族成员在子痫前期的发病中发挥重要作用。Th细胞亚群主要包括Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（Treg），其中Th1细胞通过分泌IL-1、IL-12及γ干扰素（Interferon-γ,IFN-γ）等细胞因子诱导细胞毒性，参与免疫应答反应；Th2细胞能分泌IL-4、IL-13及IL

3、-10等细胞因子参与体液免疫及炎症反应；Th17分泌IL-17、IL-22等细胞因子，参与多种免疫功能失调的疾病；Treg则通过分泌转化生长因子-β（Transforminggrowthfactor-β,TGF-β）、IL-10等细胞因子发挥免疫调节作用。研究表明，正常妊娠时，孕妇体内Th1/Th2处于平衡状态，Th2型细胞因子处于优势地位，保护母体不受外来微生物侵犯及抑制宫内胚胎移植出现的免疫排斥反应，而子痫前期患者Th1/Th2平衡被打破，致使Th1处于优势地位，进而导致疾病的发生。母体炎症及免疫系统的异常改变，导致子宫螺旋小动脉浸润不良、胎盘浅着床、胎盘循环受阻，从而引起胎盘缺血缺

4、氧，进而影响胎儿的正常发育，同时也引起母体高血压、水肿、蛋白尿的发生。进一步研究发现，PE患者体内，Th17细胞表达上调，进而造成母体免疫耐受失衡，最终可导致PE的发生。现有的研究表明，炎症的过度表达对子痫前期（PE）的出现发挥了巨大的作用，其中，白介素-22（IL-22）水平的升高可激发炎症反应的出现和细胞的增殖，进一步导致一些促炎因子的产生，如白细胞介素-1（IL-1），白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）。白细胞介素22（IL-22）属于IL-10超家族成员，主要由活化的CD4+辅助性T细胞、Th17细胞、CD8+细胞毒性T细胞、自然杀伤（Naturalkille

5、r,NK）细胞等分泌。有研究表明，子痫前期患者Th17细胞分泌的IL-17、IL-22、IL-21及人类白细胞抗原-g（Humanleucocyteantigen-G,HLA-G）等细胞因子水平与正常健康人群之间存在显著差异。进一步研究发现，PE患者胎盘组织和血清中IL-21、IL-17和IL-22的表达增强可能与PE的发生发展有关。为明确IL-22及其受体IL-22RA基因与子痫前期是否存在相关性，本研究对IL-22rs2227485及其受体IL-22RA1rs3795299两个位点的基因多态性进行了研究。目的本研究通过分析PE患者与正常对照人群血清中IL-22及IL-17的表达水平，

6、探讨炎症反应是否参与PE发病的机制，并进一步分析了IL-22rs2227485及其受体IL-22RA1Irs3795299两个位点基因多态性与PE的相关性，为进一步阐明PE的发病机制奠定基础。方法本研究采用病例对照研究，收集2013年1月-2015年11月在青岛大学附属医院、临沂人民医院、枣庄人民医院、滨州医学院附属医院、菏泽人民医院和聊城人民医院产科住院分娩的中国汉族妊娠妇女，其中PE患者1070例，正常足月妊娠妇女1263例。以我国妊娠期高血压疾病指导指南为主，结合美国国家高血压教育项目工作组（NationalHighBloodPressureEducationProgramWork

7、ingGroup)2013年的报告、美国妇产科医师协会（theAmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）的公告[3]和第23版《WilliamsObstetrics》的诊断标准定义病例组所有子痫前期病例，并对重度、轻度PE进行分类。收集和整理PE病例组和对照组的一般资料，包括孕妇的年龄、孕周、生育史等，其他入院信息包括系统性的病史、全身和盆腔检查、生化分析、完整的血细胞计