内毒素耐受的研究进展

《内毒素耐受的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、2010年3月第28卷第3期ChinJInfectDis，March2010，Vo1．28，No．3·189··综述·内毒素耐受的研究进展李文渊卢明芹陈永平内毒素(endotoxin)或脂多糖(1ipopolysaccharides，向下传递，最终导致炎性因子、抗炎因子及其他调节因子LPS)是革兰阴性细菌细胞壁外膜的重要组成部分，能刺激的表达。内毒素耐受时，TLR4表达下调，同时磷酸化受多种炎性介质释放，在革兰阴性细菌感染及其疾病发生、损，不与MyD88链接(出现短暂抑制或无改变)，导致下发展过程中有着重要作用。内毒素耐受(endotoxin游内毒素信号明显减弱。

2、另外，TLR4尚存在选择性剪接tolerance)是指预先给予小剂量LPS或类似物质刺激机体异构体，如可溶性鼠(sm)TLR4。smTLR4是一种天然存或单核一巨噬细胞系统，之后机体或细胞对致死剂量LPS在的可溶性TLR4，可显著抑制LPS诱导的TNF-~和核因表现为低反应性或无反应性的现象，内毒素引起的发热、子一KB(nuclearfactor-~B，NF—KB)产生。LPS可诱导体质量下降、休克等症状减轻，病死率下降等，多种信号转smTLR4mRNA表达上调，而TLR4mRNA表达总量不导及调节因子的量或活性发生改变。本文就内毒素耐受变，从而负性调节内毒素信号

3、并参与内毒素耐受的产生。的机制及其临床应用作一简要综述。TLR2是TLR家族的另一个成员。在人树突状细胞一、内毒素耐受的机制上，通过TLR2通路，也能像TLR4通路一样诱导耐受]。LPS能刺激单核～巨噬细胞系统，启动多个信号转导级内毒素耐受时，TLR2与TLR4同时减少。但是，TLR2主联反应，产生多种炎性因子及生物应答物质。内毒素耐受要识别革兰阳性菌，TLR2缺陷小鼠对LPS反应性正常。时，这些信号转导途径中某些环节反应因子的量或活性的MD-2是一种无跨膜结构的小蛋白，存在于胞外区，在改变，导致内毒素诱导所产生的这些细胞因子及其他生物TLR4介导的内毒素信号转导

4、过程中起重要作用。内毒素活性物质的低表达甚至无表达。耐受时，MD2／TLR4复合物表达水平明显下降，但MD2自1．细胞膜受体及其相关分子的改变：CD14作为LPS身基因表达并不受LPS影响。有学者发现，一种MD2的受体，起初被认为在内毒素耐受中起较大作用，但胞膜上剪接异构体MD-2B，可与MD2竞争性地和TLR4结合，从CD14属于糖基磷脂酰肌醇(ycosylphosphalidylinositol，而阻止内毒素信号下传]。此外，尚有一种可溶性MD2GPI)锚定蛋白，本身无跨膜结构及胞内段，无法直接将内(solubleMD2，sMD2)可形成LPs／sMD2复合物

5、，从而辅毒素信号转导入胞内。CD14主要识别并结合LPS与内毒助只表达TLR4而不表达MD2的细胞识别LPS，但过度素结合蛋白(1ipopolysaccharidebindingprotein，LBP)形成表达sMD2反而抑制内毒素信号_5]。的复合物传递给Toll样受体(TLR)。Muthukuru等『1发Gi蛋白是由三个不同亚基构成的异源三聚体，Gi蛋白现，内毒素耐受与CD14无直接关系，诱导齿龈组织发生慢的改变也可影响丝裂原激活蛋白激酶(mitogenactivated性牙周炎形成内毒素耐受时，CD14的变化无明显特异性，proteinkinase，MAPK

6、)的活性对内毒素耐受的作用。Gi其表达基本不变。基因敲除后，MAPK家族成员胞外信号调节激酶目前己发现1O个人TLR家族成员，这些分子均由胞(extracellularsignal—regulatedkinase，ERK)、p38MAPK外区、跨膜段和胞内区三部分组成，属于I型跨膜受体。激酶、c—Jun氨基末端激酶(c—JunN-terminalkinase，JNK)TLR4是TLR家族中最早被发现的受体之一，其主要功能的活性均受到抑制，磷酸化受到影响，内毒素刺激时细胞是识别细菌的LPS，TLR4基因缺陷小鼠和基因敲除小鼠因子产生减少lE]。的研究都充分证明，TL

7、R4是LPS信号转导通路中至关重2．胞内信号转导分子及其功能的改变：IL一1受体相关要的受体。受体复合物与髓样分化蛋白2(myeloid激酶(IL一1receptorassociatedkinase，IRAK)是TLR信号d

8、fferentiati0nprotein2，MD2)／TLR4复合物相连后，激活通路中的一个重要环节，在信号转导过程中起重要作用。TLR4，将信号传人胞内，激活接头蛋白髓样细胞分化因子主要包括IRAK一1、IRAK一2、IRAK一4和IRAK—M。88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)，随之将信号My

9、D88是T