多聚泛素化参与鼻咽癌及肺癌发病的分子机制研究

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1、万方数据中图分类号墅笪!!UDC鱼!鱼：Z博士学位论文学校代码幽密级垒珏多聚泛素化参与鼻咽癌及肺癌发病的分子机制研究MolecularMechanismofpoly—ubiquitinationregulatedtumorigenesisinNasopharyngealCarcinomaandlungcancer作者姓名：李伟学科专业：病理学与病理生理学研究方向：癌变的分子机理学院(系、所)：中南大学肿瘤研究所指导教师：曹亚教授董子钢教授论文答辩日期皇!哆：!兰：7答辩委员会主席中南大学二。一三年十二月万方数据学位论文原创性声明1lUIllIMIl

2、llllllllIIHIIIIIlllY2686712本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：日期：型年—!月2二日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国

3、家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版：本人允许本学位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名：导师签名：日期：丝年必二日日期：丝年兰月上日万方数据Wewanttobethegenerationthatwinsthewaragainstcancerandendsthatwarinvictory；wewillnotrestuntilwehaveacureforcancer．．．．．．．．．From((CancerResea

4、rch))在科学上面是没有平坦的大路可以走的，只有那在崎岖的小路上攀登不畏劳苦的人，有希望到达光辉的顶点。⋯．卡尔．马克g-创新、求实、奉献。⋯．中南大学湘雅医学院肿瘤研究所所训万方数据本课题受如下基金资助：国家重点基础研究发展规划(973)项目“病毒致瘤机制与干预的基础研究”批准号：2011CB504305国际合作项目“EB病毒致瘤蛋白LMPl信号转导通路及其干预分子机制的深入研究”批准号：81028012国家自然科学基金重点项目：EB病毒介导的转录调控异常与表观遗传改变及其干预的分子机制批准号：30930101III万方数据博士学位论文中文摘要

5、多聚泛素化参与鼻咽癌及肺癌发病的分子机制研究摘要蛋白质翻译后修饰参与调控多种生物学行为，近年来对蛋白质翻译后修饰与肿瘤信号转导机制的研究已成为肿瘤学研究的热点。泛素化是蛋白质翻译后修饰的一种重要形式。泛素化修饰在细胞周期调控，细胞生长，凋亡，DNA损伤修复及免疫反应中发挥着重要作用。研究表明，与Lys48结合的多聚泛素链(Ubk48)作为一种信号，介导泛素修饰底物进入26S蛋白酶体，执行降解功能；与Lys63结合的多聚泛素链(Ubk63)介导的泛素化在DNA损伤修复、炎症反应，胞吞及核糖体蛋白合成中起重要作用。泛素信号功能的紊乱参与了人类多种疾病，

6、如肿瘤等的发生发展。鼻咽癌是中国南方高发肿瘤，具有人种和人群的易感性、家族聚集现象、低分化和高转移为主的临床病理特征，其发病与EB病毒感染高度相关。潜伏膜蛋白LMPl是EB病毒编码的重要致瘤蛋白之一。LMPl通过其羧基末端CTARl和CTAR2功能结构域诱导下游信号通路MAPK，P13K／Akt，JAK／STAT和NF．K：B等的活化，参与调控细胞的增殖、转化与凋亡等一系列的生物学行为。肿瘤抑制基因p53被人们称之为基因组稳定性的“守护神”。p53基因的突变与功能失活是人类肿瘤发病过程中常见的分子事件。在DNA损伤，缺氧和癌基因激活等压力刺激下，p

7、53被激活并促进下游靶基因的表达从而诱导细胞周期阻滞或凋亡发生。翻译后修饰，如磷酸化，泛素化和乙酰化等是调控p53稳定性和功能活性的主要方IV万方数据博士学位论文中文摘要式。多种与病毒感染相关的肿瘤发病都与p53功能失活密切相关。病毒编码的致瘤蛋白如SV40大T抗原，腺病毒E1B蛋白，HBV编码的X蛋白和HCV编码的核心蛋白等，通过灭活p53信号通路而参与肿瘤的发生发展。与其他肿瘤细胞不同的是，在鼻咽癌中p53基因的突变频率很低(<10％)，且出现了p53蛋白积聚的现象。我们前期研究表明，EB病毒编码的致瘤蛋白LMPl通过MAPK信号通路促进p53

8、多个位点的磷酸化从而上调p53稳定性。通过本研究，我们发现LMPl在促进p53表达积聚的同时诱导了其下游靶基因MDM2的表